中山大學黃欣團隊Ib期臨牀試驗結果——新方案治療鉑耐藥性或難治性卵巢癌_風聞

2022年7月19日，來自中山大學腫瘤防治中心的黃欣教授團隊在Cell Press細胞出版社期刊Cell Reports Medicine上發表了一篇題為“Anlotinib combined with TQB2450 in patients with platinum-resistant or -refractory ovarian cancer: A multi-center, single-arm, phase 1b trial”的研究論文，該研究介紹了安羅替尼聯合TQB2450在鉑類耐藥或難治性卵巢癌患者中的有效性和安全性。

卵巢癌是全球女性癌症相關死亡的第八大原因。儘管卵巢癌對一線鉑類化療有反應，但大多數患者在診斷後的最初兩年內復發。幾乎所有復發患者最終都會對鉑類產生耐藥性。連續使用單劑非鉑類藥物被認為是鉑類耐藥復發的標準治療，然而，單藥治療的客觀緩解率（ORR）很低（10%-20%），且無進展間隔很短（3-4個月）。因此，亟需開發能夠提高緩解率和緩解持續時間的創新療法。

免疫檢查點抑制劑（ICI）治療已經徹底改變了幾種癌症的治療方法。儘管有報道稱卵巢癌具有免疫原性，但PD-1/PD-L1抑制劑對卵巢癌患者的有效率並不高。聯合PD-1/PD-L1抑制劑治療被認為可以提高單藥治療的效果，其中一個策略是將PD-1/PD-L1抑制劑與抗血管生成藥物相結合。然而，人們對PD-1/PD-L1抑制劑與VEGFR的酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）在這種情況下的療效並不清楚。

安羅替尼（anlotinib）是一種口服的多靶點TKI，對VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3、PDGFR-a、c-Kit和Ret有活性，在多種癌症表現出抗腫瘤活性。一項正在進行的安羅替尼單藥治療鉑類耐藥或難治性卵巢癌患者2期臨牀研究初步結果顯示ORR為14.3%，疾病控制率（DCR）為71.4%。TQB2450是一種人源化的抗PD-L1的IgG1單克隆抗體，已在黑素瘤和結腸癌小鼠模型中證明具有抗腫瘤活性，TQB2450單藥或聯合安羅替尼治療晚期難治性膽道癌、三陰性乳腺癌、非小細胞肺癌和婦科癌症的臨牀試驗正在進行中。

近日，中山大學腫瘤防治中心的黃欣教授團隊介紹了安羅替尼聯合TQB2450在鉑類耐藥或難治性卵巢癌患者中的有效性和安全性。

該研究招募了44名患者，其中34名符合條件的患者被納入並接受了治療（完整分析組[FAS]和安全性分析組）。截至數據截止日（2021年5月31日），中位隨訪時間為8.6個月（範圍：2.3-15.3）。34名患者中有13名（38.2%）仍在接受治療。21名（61.8%）患者因疾病進展（n=16，47.1%）、不良反應（n=2，5.9%）或患者拒絕（n=3，8.8%）而停止治療。

抗腫瘤活性

在最初入組的9名患者中，有5名患者得到了臨牀證實的緩解。在Simon’s兩階段設計中，第一階段的ORR閾值已經達到，試驗得以繼續招募。在FAS中，34名患者中有16名獲得了部分緩解（PR），因此ORR為47.1%（95%CI，29.8-64.9）。另有3名患者獲得了未經證實的PR。34名患者中有17名（50.0%）達到SD，因此疾病控制率（disease control rate, DOR）為97.1%（95%CI，84.7-99.9）。在33名可評估的腫瘤患者中，有26名（78.8%）的腫瘤出現了一定程度的縮小。

在16名證實客觀有效的患者中，達到有效的中位時間為2.7個月（範圍：1.3-7.0），中位DOR未達到（95%CI，5.3至未達到）。61.3%（95%CI，25.1-84.0）的患者觀察到至少8個月的DOR。

截至數據截止時，34名患者中有17名（50.0%）出現了疾病進展。中位無進展生存期（PFS）為7.8月（95%CI，4.9至未達到）。估計6個月時無進展的患者比例為66.7%（95%CI，46.7-80.7），9個月時為38.1%（95%CI，19.1-57.0）。9名（26.5%）患者已經死亡。總生存期（OS）的中位數未達到（95%CI，11.3至未達到）。

安全性

所有34名患者（100%）都發生了治療相關不良反應：包括高血壓（n=31，91.2%）、掌蹠紅斑綜合徵（n=25，73.5%）、高甘油三酯血癥（n=20，58.8%）和甲狀腺功能減退（n=17，50.0%）。24名（70.6%）患者出現3-4級治療相關不良反應；最常見的是高血壓（n=10，29.4%）、掌蹠紅斑綜合徵（n=10，29.4%）、高甘油三酯血癥（n=5，14.7%）、疲勞（n=3，8.8%）和體重下降（n=3，8.8%；表3）。沒有發生治療相關的死亡。34名患者中有5人（14.7%）出現嚴重的治療相關不良反應，包括高血壓、疲勞、肺炎和關節炎各1人（2.9%），AST和ALT升高1人（2.9%）。

所有34名患者都接受了至少一個完整週期的安羅替尼治療。22名患者（64.7%）因不良反應中斷安羅替尼治療。16名（47.1%）患者需要減少安羅替尼劑量，其中12名（81.3%）只需要減少一次劑量，3名（18.8%）需要減少兩次劑量。導致安羅替尼減量的最常見AE不良反應是掌蹠紅斑綜合徵（10/16，62.5%）。34名患者中，有8名（23.5%）發生了TQB2450治療中斷。8名（23.5%）患者需要服用皮質類固醇：2名患有肺炎，2名患有關節炎，1名患有皮疹、肌炎和甲亢，1名AST和ALT升高。在接受皮質類固醇的患者中，有一名患者出現TQB2450治療中斷，一名患者永久停用了TQB2450。兩名（5.9%）患者因毒性反應退出研究：一名為疲勞，一名為AST和ALT 4級升高。

PD-L1的表達

22名患者檢測了PD-L1表達。8名患者為PD-L1陽性，14名患者為PD-L1陰性。PD-L1陽性腫瘤患者的ORR為25%（95%CI，3.1%-65.1%），而PD-L1陰性腫瘤患者的ORR為92.9%（95%CI，66.1%-99.8%）（P=0.002）。PD-L1陽性患者的中位PFS為8.5個月（95%CI，2.6至未達到），而PD-L1陰性患者未達到（95%CI，6.8至未達到）。PD-L1陽性或陰性患者的PFS差異沒有統計學意義（p=0.28；圖4）。

本研究中，安羅替尼聯合TQB2450在鉑類耐藥或難治性的卵巢癌患者中表現出良好的抗腫瘤活性，該治療方案帶來了良好的有效率、持久的治療反應和可耐受的毒性反應。這可能是符合上述條件且使用多靶點TKI聯合PD-L1抑制劑治療的最大患者羣。安羅替尼聯合TQB2450對鉑類耐藥或難治性卵巢癌患者具有良好的抗腫瘤活性和可控的毒性，因此，目前正在開展一項3期多中心隨機試驗（ClinicalTrials.gov：NCT05145218），以研究安羅替尼聯合TQB2450用於鉑金耐藥或難治性卵巢癌患者療效。

文章來源：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(22)00225-7

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100689來源於公眾號：CellPress細胞科學