1公斤1000萬，膠原蛋白能否成為下一個玻尿酸_風聞

玻尿酸、肉毒素，完美切中無數愛美人士的需求，商業化效果深得人心，華熙生物、愛美客也由此佔據醫美領域絕對的C位。

但要説今年最火的醫美成分，卻是一個老成分，膠原蛋白。

大家都知道，膠原蛋白與細胞衰老息息相關，其在皮膚組織中含量高達70%，不僅聯合彈力纖維支撐着皮膚的基本結構，也對皮膚的水潤、彈性和質地起到關鍵作用。因此，它有着皮膚軟黃金之稱。

比起玻尿酸，膠原蛋白的發現與應用要早上20年，但因為安全性、量產種種問題，被玻尿酸反超。以2009年雙美生物的膠原蛋白填充劑進入中國市場為起點，膠原蛋白在國內市場已走過10餘年，卻一直不温不火。

直到今年，以鉅子生物、錦波生物、創爾生物、敷爾佳為代表的公司接連衝擊上市，膠原蛋白又被推到風口上。就連玻尿酸巨頭華熙生物，也重點佈局了膠原蛋白。

那麼，早幾十年的膠原蛋白為何一直沒能爆發？如今的重組膠原蛋白又能否讓其復刻玻尿酸的成功？

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蹉跎幾十載，

依舊小眾的膠原蛋白

膠原（collagen）源於古希臘，最早出現於1865年前後。

膠原蛋白的研究歷史則可以追溯到1940年。有文獻報道稱，採用檸檬酸緩衝液，可將膠原蛋白從大鼠皮膚中溶解釋放出來。在醫療領域的應用，是整個膠原蛋白產業的發端。

1976年，美國將膠原製品列入醫療器械進行管理。這一年前後，醫諾美（2006年被艾爾建收購）將牛膠原用於改善老年性皺紋的臨牀試驗開始。

1981年，醫諾美的牛膠原蛋白植入物Zyderm Ⅰ獲FDA批准。這是全球第一款被FDA批准上市的膠原蛋白植入劑，揭開了短效填充的序幕。

比起玻尿酸產品的獲批，膠原蛋白早了20年，但其商業化之路，卻要艱難得多。

從海外市場來看，領先玻尿酸20年的膠原蛋白，也曾有過好時光。Zyderm Ⅰ上市兩年後，Zyderm Ⅱ也於1983年成功上市。Zyderm Ⅰ和Zyderm Ⅱ分別含有3.5%、6.5%的牛膠原，並分別適用於淺表和中層皮膚的相關美容修復。

2000年左右，膠原蛋白佔據軟組織填充劑市場約90%份額。但早期牛膠原產品致敏率高，且瘋牛病傳播下產品安全性面臨考驗，疊加2003年玻尿酸產品獲批後對膠原形成替代，膠原蛋白市場逐漸萎縮。

如今，醫美填充市場已是玻尿酸的天下。

國內市場也是如此。根據華創證券測算，國內膠原蛋白注射市場規模約為10億元，僅佔我國注射級醫美超300億元市場的3%左右。

不難看出，相比玻尿酸，膠原市場一直屬於小眾產品。自2009年第一款膠原蛋白填充劑膚柔美進入中國市場，到2018年這10年間，雙美生物膠原蛋白年銷售額（出廠口徑）不超過7000萬元。而僅2018年，華熙生物的營收就超過12億元，其中僅玻尿酸原料便貢獻近50%。

但比起玻尿酸，膠原蛋白不僅問世早，由於其特殊分子結構，應用範圍廣泛。

如上圖所示，三螺旋構象是膠原蛋白理化特性和生物學活性的基礎，使其具備高拉伸強度、生物降解性能、低抗原活性、低刺激性、低細胞毒性等優勢。除了注射的醫美產品，膠原蛋白向下擴展到食品領域，向上進軍醫療領域。

如今的玻尿酸，還在努力向其看齊。除了常出現在手術場景中的醫藥級別玻尿酸注射液，還有“玻尿酸原液”、“安瓶”等化妝品。去年，華熙生物還推出了玻尿酸飲用水，進軍食品領域。

這一發展路徑，幾乎與膠原蛋白無異。看到這裏，你可能會有疑問，既然如此，為何過去這麼多年來，膠原蛋白一直不温不火？

原因無他，要將一種生物成分大規模應用在醫療/醫美消費領域，安全性、量產、成本等各方面因素都需要綜合考慮。而量產、成本等供給端的限制，極大限制了膠原蛋白的商業化。

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膠原蛋白量產還在路上

時間回到80多年前，彼時的玻尿酸還被封存在未知而神秘的領域中。直到哥倫比亞大學的眼科教授首次從牛眼玻璃體中分離出這種物質，才打開潘多拉的盒子。

由於提取過程複雜，人類對玻尿酸的研究與應用，又經歷了緩慢發展的幾十年。

根源在於，動物組織提取法原料來源有限、分離純化工藝複雜、產品質量低、生產成本高、產能有限且污染環境，致使玻尿酸量產受限。上世紀70年代，受限於技術，200多公斤雞冠才可提取一公斤透明質酸，當時醫用級透明質酸價格高達10萬美元/kg。

直到80年代，日本用微生物發酵法成功生產玻尿酸，成本大幅降低。

國內玻尿酸行業的突破也起步於這一時期，山東省藥科院實現了生物技術生產透明質酸鈉及藥物製劑的科技攻關，並實現了玻尿酸的量產。到2018年，華熙生物注射級透明質酸原料銷售價格為11.38萬元/kg，根據毛利率還原得到注射級原料生產成本約1.02萬元/kg。

這是玻尿酸在醫美市場大放異彩的關鍵。從天然提取到逐漸摸清高產率表達條件，最終實現量產，並廣泛運用到醫美消費領域。

但時隔這麼多年，膠原蛋白的量產還在路上。

從製備方法來看，全球範圍內，由於具備工藝成熟、提取製備的膠原活性強等優勢，動物組織膠原提取技術仍為主流膠原製備技術。

所謂動物組織膠原提取，是指通過對魚、鳥、牛、豬等動物組織去雜質、溶解、分離提純，然後提取膠原蛋白。這樣獲得的膠原能保持完整的三螺旋結構，生物活性較強，但有可能攜帶可傳播的疾病，同時也可能產生異種或異體排斥反應。

目前看，這一製備技術的難點，在於如何降低動物源性材料的病毒風險、提高純度、降低成本。根據華創證券，奧精醫療牛膠原採購成本為14萬元/kg，而雙美注射針劑生產成本則高達 200萬元/kg，遠遠高於玻尿酸成本。

近年來，以鉅子生物、錦波生物為代表的國內公司，將基因工程技術用於製備重組膠原。也就是通過基因的酶切、拼接和表達獲得重組膠原蛋白。這種製備方法也是膠原蛋白未來生產的趨勢。

不過，這樣得來的重組膠原蛋白有較強的水溶性和乳化特性，且免疫原性較低、能更好控制病毒傳播風險，但由於沒有穩定的三螺旋結構，生物活性仍存疑，膠原支撐性也不夠。

不難看出，這一製備技術的難點在於，如何保持膠原獨特螺旋結構、實現大規模量產降低成本。按照華創證券測算，每克人源膠原蛋白材料售價在1萬元以上，按照錦波生物90%毛利率計算則生產成本在100萬元/kg。

實際上，早在上世紀80年代，美國的醫學博士Uitto J從人體皮膚細胞體外培養中得到Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白。

此後，國外研究者試圖通過昆蟲細胞、酵母菌等媒介合成與人體相似的重組膠原蛋白。但通過生物學方式合成培養的問題在於成本高、時間週期長，導致重組膠原蛋白長期困於實驗室，無法產業化應用。

某種程度上，直到現在，膠原蛋白的量產路徑仍較模糊，如何提純、大規模穩定地生產，將產量放大至公斤級甚至噸級，還是待解之謎。

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膠原蛋白能否複製玻尿酸傳奇

除了原料規模化生產尚未取得突破，分子結構差異導致膠原人工合成壁壘更高，交聯技術尚不成熟、成本高效期卻短，這些也是困擾膠原蛋白更進一步的難題。

先來看分子結構問題。玻尿酸是由雙糖單元重複連接而成的一種高分子線性多糖，結構相對簡單，更易提取合成，目前業內對大分子量的發酵也已較為成熟。

而膠原蛋白分子結構複雜，需要三條肽鏈去形成三股螺旋的結構，這導致細菌發酵過程中存在一些難點，比如肽鏈長（需連接1000多個氨基酸），還要保持三股螺旋纏繞結構（完整的三螺旋結構才能發揮膠原理化特性、生物活性）等等。

現有部分儲備技術雖然已能形成膠原蛋白的三螺旋結構，但僅能生產部分肽鏈片段，還不能形成完整肽鏈。

如果説，分子結構複雜問題會限制重組膠原的生產及應用，那麼交聯技術則會限制膠原蛋白的商業化結果，因為成本高、效期短，對於終端消費者而言，性價比太低。

由於玻尿酸和膠原蛋白注入體內後，都容易被降解，為了增強穩定性、延長吸收代謝時間，交聯成為普遍的技術手段。

在這方面，玻尿酸的技術同樣比較成熟，而膠原蛋白還存在交聯劑殘留易出現細胞毒性、交聯度差、儲存不穩定、破壞三螺旋結構等問題，採用酶促反應進行膠原交聯則成本過於昂貴。

儘管如此，市場仍認為膠原蛋白有潛力成為玻尿酸之後的第二大爆款。

經過十多年的市場教育，大眾對膠原蛋白概念較為熟悉，膠原蛋白作為“老”材料正迎來“新”應用。

從需求端看，膠原蛋白正中愛美者痛點，比如其具備美白、改善膚質等效果，能滿足求美者從單一的填充塑形需求發展為美白、抗衰、緊緻等多元需求。

2019年以來，膠原蛋白於眼周、淚溝等精細化部位的優勢也逐漸被挖掘。尤其，重組膠原蛋白技術在避免了原本免疫原性的缺點後，從食品到醫美再到醫療三個不同的場景下，都有不錯的產品出現。典型如這幾年大火的醫用敷料（醫美面膜）。

不過，醫用敷料市場門檻較低，競爭激烈。相較而言，醫美注射領域壁壘更高。如下圖所示，與玻尿酸相比，膠原蛋白填充劑優勢在於填充效果與促使再生，劣勢在於時效與定價。

更重要的是，膠原蛋白競爭格局優於玻尿酸。

目前，獲批的膠原蛋白注射類醫療器械只有6種，包括雙美（膚柔美、膚麗美、膚力原）、荷蘭漢福生物（愛貝芙）、長春博泰（弗縵）、錦波生物（薇旖美），其中薇旖美是首個重組膠原蛋白注射針劑。而玻尿酸則多達40餘種，競爭激烈。

隨着玻尿酸巨頭們在二級市場的股價邁過最高點，懷着對“下一個玻尿酸”的渴望，市場也開始押注膠原蛋白。

風口下，敷爾佳、創爾生物、鉅子生物、錦波生物先後IPO。其中，鉅子生物IPO前估值就已接近200億元，獲得高瓴、君聯、鼎暉等一眾知名機構的青睞。

但需要注意的是，無論是在量產技術突破，還是市場整體需求層面，現階段的重組膠原蛋白與玻尿酸仍存在一定差距，不過差距也意味着機會。

技術迭代、市場需求、資本追逐，能否改變潮水方向，讓膠原蛋白複製玻尿酸的傳奇？我們繼續看下去。