90%的臨牀藥物開發都失敗了，該怎麼辦？_風聞

藥物研發的性質決定了藥物研發不可能達到90%的成功率。但如果從目前大約10%-15%的成功率提高到30%-40%，就足以顯著減少藥物研發的資金成本和時間成本。我們相信，從研發的最初階段改進藥物優化的方式，能夠提高成功率並最終找到更佳的藥物。

撰文 | 孫篤新（美國密歇根大學藥學教授）

翻譯 | 阿餅

成功研發一款新藥通常需要花費10到15年的時間，投入大約10億美元。儘管付出了高昂的時間成本和金錢成本，仍有90%的候選藥物會在臨牀試驗中敗下陣來。

無論是因為效果不好還是副作用太大，許多候選藥物從未進入到批准階段。

作為一名從事藥物研發的藥學家，我一直為這種高失敗率所困擾。過去20年裏，我的實驗室都在探究研發過程的改進方法。

我們相信，從研發的最初階段着手，改進藥物優化的方式，能夠提高成功率並最終找到更佳的藥物。

藥物研發是如何進行的？

在過去幾十年中，藥物研發遵循着所謂的“經典程序”：科學家一開始會尋找致病的分子靶點——比如某種蛋白質，如果阻斷其過量生成，可能有助於阻止癌細胞的生長。

然後，科學家會在化合物分子庫裏尋找能夠抑制該靶點的潛在藥物。一旦選定一種有希望的化合物，科學家會在實驗室中對其進行優化。

藥物優化主要關注候選藥物的兩個方面。

第一個方面，化合物對分子靶點應具有強力的阻斷作用，同時不能影響其他不相干的分子靶點。為了優化藥物的活性和特異性，科學家會專注於它的“結構-活性（構效）”關係，也就是化合物的化學結構如何決定它在體內的活性。

第二個方面，化合物需要具有“成藥性”，也就是説它能夠被人體吸收並在血液中轉運，從而作用在疾病器官的特定靶點上。

一旦候選藥物達到了科學家的優化標準，接下來就要對化合物進行有效性和安全性測試，首先是動物實驗，然後是人體臨牀試驗。

為什麼90%的臨牀藥物開發都會失敗？

每十款候選藥物中，僅有一款能成功通過臨牀試驗和監管部門的批准上市。一篇2016年的分析文章找出了導致低成功率的四個可能原因。

研究者發現，40%-50%的失敗的原因是由於藥物缺乏臨牀療效，也就是説藥物無法對人體產生預期的效果。

大約30%的失敗是由於毒性和副作用太大；還有10%-15%是由於藥物成藥性不佳，也就是説藥物被人體吸收和排泄的程度不理想。

如此高的失敗率向我們提出了一個問題：藥物研發過程的某些方面是否被忽視？一方面，分子靶點是否是引起某種疾病的原因，以及篩選的藥物是否真正抑制預期的分子靶點，這一點很難得到真正確認。

另一方面，目前的藥物優化程序，也許並不能找到最佳候選藥物。

圖1. 藥物研發過程每進行一步，成功的可能性就更小一些

進入臨牀的藥物需要在劑量、療效和毒性三者之間達到一種微妙的平衡，也就是説，在藥物劑量恰好的時候，既能實現預期的療效，又不會對身體造成傷害。為了達到這一平衡，優化藥物使得藥物對特定靶點活性高、特異性好顯然是非常重要的。

但是我們的研究團隊認為，藥物優化過程除了強調了藥物的活性和特異性外，對藥物的組織暴露量和選擇性進行優化同樣重要，也就是説，既要提高藥物到達疾病的組織部位的濃度，同時又要避開健康的組織部位。

但很多情況下，科學家或許花費了若干年過度強調了優化藥物的活性和特異性，從而在體外很低的濃度下也能抑制分子靶點。但是目前藥物優化的過程存在的問題可能是忽略了優化這個藥物是否能夠有足量的藥物到達預期的疾病組織部位，而不對健康組織造成傷害。我們認為，目前失衡的藥物優化過程有可能讓我們選錯了候選藥物，並影響其在臨牀試驗中的表現。

圖2 一閃一閃亮晶晶，

滿天都是小星星，

明明藥效很牛氣，

為啥九成都不行……

如何改進藥物研發

過去幾十年中，針對藥物研發過程中的每一步，科學家都發展並應用了許多成功的方法和改進策略。

其中包括高通量藥物篩選——比如利用機器人在實驗室中完成數百萬計的自動化實驗，從而加速尋找有潛力的藥物；利用人工智能來改善藥物的設計、提前預測藥物的毒性，以及精確篩選適用於某種藥物的患者來開展臨牀試驗等。

儘管有這些措施，藥物的研發成功率在過去幾十年仍然不見提高。

我們認為，改善藥物研發早期階段——特別是在藥物優化的階段——去探索新策略，或許有助於成功。

一方面， 新藥研發應該嚴謹地確定分子靶點是導致某種疾病的原因，並確認優化的藥物確實是通過抑制該靶點而起效，目前很多新技術如基因編輯工具可以更好地提高這一過程。另一方面，我們團隊提出了一個STAR系統來改善藥物優化的過程。STAR系統不僅考慮到了對藥物的活性和特異性的優化，而且也考慮到了對藥物的組織暴露量和選擇性進行優化。

STAR統基於藥物三個方面的特點（藥物的活性、特異性；藥物的組織暴露量、選擇性；以及藥物在臨牀所需劑量）把藥物分為四類 （I – IV）。這四類不同的藥物需要不同的優化及開發策略。

圖3. STAR系統提供了候選藥物優化的系統性方法，將影響藥物研發成功的多種因素考慮在內。

I 類候選藥物具有高活性／特異性；高組織暴露量／選擇性。這類藥物僅需低劑量就有很好的療效，並有較低的毒性，，該類藥物最理想並有較高的成功率。相反，IV類藥物有低活性／特異性，以及低組織暴露量／選擇性，這類藥物療效低且毒性大，應該儘早終止其進一步的試驗。

II類藥物具有 高活性／特異性，但低組織暴露量／選擇性，需要高劑量才能達到足夠的療效，但可能出現無法控制的毒性，這些藥物需要慎重的評估才能繼續進行試驗。

III類藥物具有低活性／特異性， 但較高的高組織暴露量／選擇性，因而可能只需要低到中等劑量就能達到足夠療效，並有可控的毒性，這類藥物可能有較高的臨牀成功率，但此類藥物往往被忽視了。

對於藥物研發符合實際的期望

對於許多從事新藥開發的藥企或學術機構來説，擁有一款達到臨牀試驗階段的候選藥物是一樁大事。為了這一款候選藥物進入一期臨牀試驗，需要投入多年心血和資源，而這些努力卻常常付之東流，令人大失所望。

我們希望改進藥物優化的過程，有望提高藥物研發的成功率。但藥物研發的性質也決定了藥物研發不可能達到90%的成功率。不過我們相信，藥物研發成功率從目前的10%-15%提高到30%-40%就足以顯著減少藥物研發的資金成本和時間成本，從而更快地找到治療各種人類疾病的藥物。

相關文獻

1 DuxinSun，WeiGao，HongxiangHu，SimonZhou. Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it?Acta Pharmaceutica Sinica B 2022;12:3049-3062.

2 Wei Gao,…Hongxiang Hu, Duxin Sun, et al. Structure‒tissue exposure/selectivity relationship (STR) correlates with clinical efficacy/safety Acta Pharmaceutica Sinica B 2022;12:2462-2478

作者簡介

孫篤新， Acta Pharmaceutica Sinica B 北美副主編，美國密歇根大學藥學院Charles Walgreen Jr. 講席教授。

原文發表在THE CONVERSATION 2月23日，《返樸》經授權翻譯。原文鏈接：https://theconversation.com/90-of-drugs-fail-clinical-trials-heres-one-way-researchers-can-select-better-drug-candidates-174152

出品：科普中國

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