首次進入人體臨牀！“基因鹼基編輯”能徹底預防心臟病？_風聞

　　VERVE-101的最大賣點，是號稱能在預防心血管疾病上“一勞永逸”。

　　撰文 | 凌駿

　　來源 | “醫學界”公眾號

　　通過從分子層面對人體特定遺傳密碼進行“改造”，基因編輯技術的問世似乎為人類戰勝疾病帶了無限可能。

　　7月12日，美國生物技術公司Verve Therapeutics宣佈，其開發的鹼基編輯療法VERVE-101在新西蘭完成首例患者給藥。這是全球首個開展的體內鹼基編輯臨牀試驗，與目前已存的各類療法不同，它聲稱能一勞永逸地預防心血管疾病。

　　該療法從原理上並不難理解：通過基因編輯技術，直接關閉人類的一個“壞基因”，從根源上消除致病因素。早在3年前，該公司創始人之一Sekar Kathiresan博士就高調宣稱：如果被證明安全有效，它就是預防和治療心臟病的答案。

　　可能改變“遊戲規則”的基因編輯

　　低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是體檢中常見的指標，被人們稱為“壞膽固醇”，是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要誘發因素。

　　據估計，近40%的美國成年人有LDL-C水平升高的問題，這會導致血管阻塞，並可能引起心臟病發作、中風或心力衰竭。

　　正常情況下，低密度脂蛋白受體（LDL-R）會和低密度脂蛋白（LDL）結合，將其運輸到肝臟降解，避免LDL-C水平過高。但人類有一種名為PCSK9的基因，它能表達出PCSK9蛋白，與肝臟內的LDL-R結合，使其降解。

　　通俗地解釋，LDL-C是心血管疾病重要的危險因素之一，LDL-R則是對付它的天然武器，但現在PCSK9蛋白把“武器”給毀了。而最新開發的VERVE-101鹼基編輯療法，就是要消滅PCSK9基因。

　　之所以號稱“一勞永逸”，是因為目前的藥物都只能控制“血脂”，需長期、定期使用，除了療效外，還存在嚴重的患者對藥物依從性問題。“但VERVE-101則可能徹底改變遊戲規則，將傳統的慢性護理模式轉變為單療程、終生的治療解決方案。”Kathiresan博士稱。

　　VERVE-101使用的是鹼基編輯療法技術。

　　在傳統的基因編輯領域，CRISPR/Cas9基因編輯通過準確切割DNA雙鏈，先剔除一段“不想要”的基因序列，再依靠細胞的自身修復機制來修正基因，從而完成“治療”過程。但DNA雙鏈的斷裂，可能導致基因編輯後的細胞出現不可預期的結果。

　　圖源：紐約時報

　　在此基礎上，鹼基編輯技術誕生。相較於“大刀闊斧”切斷DNA雙鏈，鹼基編輯能精準地將單個核苷酸轉化為另一個核苷酸，從而完成DNA的編輯任務。

　　從“剔除一段基因序列”到“修改單個DNA字母”，VERVE-101鹼基編輯療法將PCSK9基因序列中的單個鹼基“A”換成了“G”，永久性地讓這個“壞基因”失活。2021年發佈的臨牀前動物實驗顯示，單次VERVE-101給藥，可將“壞膽固醇”水平降低60%，安全性良好，且至今仍保持穩定。

　　在本月新開展的人體臨牀試驗中，VERVE-101的目標對象是雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者，由於基因突變，他們的膽固醇水平往往是普通人的兩倍，也是心血管疾病的高危人羣。

　　但該公司相信，一旦初步試驗成功，未來可編輯的靶基因種類會進一步鋪開，包括全球3100萬遺傳性ASCVD患者，同樣技術最終可以用於數以億計的人，保護他們免於心臟病發作。

　　據相關數據顯示，我國每年死於ASCVD的人數約240萬，約佔總心血管死亡的61%。

　　編輯生命的“天書”

　　基因編輯技術最早可追溯至上世紀80年代。

　　當時，微生物學家在細菌體內發現了一段特殊的DNA片段，後被稱為CRISPR。在和病毒的鬥爭史中，細菌進化出CRISPR-Cas9系統，能把入侵的病毒基因從自己的基因組上切除。

　　進入20世紀，美國科學家Doudna和法國科學家Charpentier在研究CRISPR時意識到，這一系統的工作原理，或許能讓她們精準地剪切出一段選定的DNA序列。

　　2012年6月，兩位學者在《科學》期刊發表了人類歷史上里程碑式的論文：《適應性細菌免疫中可編程、雙RNA引導的DNA核酸內切酶》，基因編輯的大門被徹底打開，她們也因此獲得了2020年諾貝爾化學獎。

　　如今，以癌症研究為例，基因編輯技術能系統地改變癌細胞中的每一個基因，讓科學家們調查到底哪些基因與癌症發生有關。

　　血液疾病領域，研究人員用CRISPR剪掉了關閉胎兒血紅蛋白基因的“開關”，它們因此可發育成富含血紅蛋白的紅細胞。今年最新公佈的臨牀試驗結果顯示，44名接受基因編輯治療的β型地中海貧血患者中，有42人不再需要定期輸血。

　　圖源：醫藥魔方

　　但如前文所述，“剪掉”DNA雙鏈存在未知的安全隱患。在此基礎上，2016年美國華裔科學家劉如謙與團隊開發出了單鹼基編輯器，可將G·C鹼基對轉換成T·A鹼基對。2017年，又實現了A·T與G·C的兑換。

　　在不依賴DNA雙鏈斷裂的情況下，即可實現單個鹼基的定向修改，如果説CRISPR-Cas9是“剪刀”，那鹼基編輯則是“橡皮”，劉如謙也因此被Nature評為“2017年影響世界十大科學人物”。2019年，劉如謙和團隊在一篇論文中表示，鹼基編輯技術，理論上可修復超6.5萬種已知的致病性人類遺傳變異。

　　值得一提的是，此次VERVE-101進入體內用的遞送技術，與新冠病毒mRNA疫苗相同，都是用了脂質納米顆粒（LNP）載體。2020年，mRNA疫苗獲得批並投入全球大規模使用，極大推動了LNP技術的發展和成熟。

　　“一個新的希望”

　　近年來，基因編輯技術在醫學領域的發展如火如荼，但大多均針對罕見、或暫無有效療法的遺傳性疾病。而VERVE-101被譽為“新的里程碑”，也因為它以常見的心血管疾病為目標病種，被認為是基因編輯治療邁向“普世化”的關鍵一步。

　　但周鵬教授對“醫學界”分析，總體來看，目前VERVE-101的“前沿概念性”要高於實際價值。這種擔憂與目前不少海外學者對VERVE-101的看法一致。

　　據周鵬介紹，控制血脂，傳統的廉價他汀類藥物具有非常高的性價比。即便可能要終身服藥，目前仍沒有任何一種藥物或療法被證明能將他汀類藥物徹底取代。

　　而對於他汀耐藥，或一些用藥後血脂仍控制不佳的患者，除依折麥布外，目前還有兩類前沿的PCSK9抑制劑——單克隆抗體以及siRNA藥物陸續進入臨牀或上市，在與他汀類藥物聯用的基礎上，它們已經被證明安全有效。

　　相比之下，VERVE-101的最大賣點，可能在於其號稱能在預防心血管疾病上“一勞永逸”。對此，周鵬教授更是持謹慎態度。

　　“包括動脈粥樣硬化，單獨控制LDL-C水平並不意味能永久消除心血管疾病發作的可能，吸煙、高血壓、糖尿病、肥胖等都是ASCVD的重要危險因素。”周鵬教授介紹，一項研究表明，在他汀類藥物的基礎上聯用PCSK9抑制劑，LDL-C水平能進一步降低50%左右，但在有限的隨訪時間內絕對得益僅提高了2%。

　　“依折麥布、PCSK9抑制劑等有限的臨牀得益，都建立在他汀類藥物的基礎上。從動物實驗上來看，VERVE-101將‘壞膽固醇’降低了60%，雖然幅度很大，但也並沒有超越其它PCSK9抑制劑。”周鵬教授認為，對於ASCVD的高危人羣，VERVE-101只是多提供了一種治療選擇。此外，費用-效益比也是一個值得關注的問題。

　　據“彭博社”報道估計，每位患者目前VERVE-101療法的成本可能在50,000至200,000美元之間。

　　長期安全性方面，MIT Technology Review發文稱，目前已有因降低PCSK9蛋白而出現肌肉疼痛等副作用的案例。普通藥物可以及時停止使用，但基因編輯後想要修改，就沒那麼容易了。

　　周鵬教授把VERVE-101及類似技術產品稱為“一個新的希望”，“但不能過分誇大”，“認為它即便一路高歌猛進最終上市，ASCVD的問題就徹底解決了，這是不可能的。”

　　據悉，Verve公司旗下的另一款基因編輯項目也在開發之中，針對的是ANGPTL3基因。作為膽固醇和甘油三酯代謝的關鍵調節因子，ANGPTL3已成為治療嚴重高脂血症最有希望的靶標之一。