不明原因兒童急性肝炎不具傳染性，但依然需要警惕 | 威科醫學前沿_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！2022-07-30 10:13
撰文 | 楊洋、李太生（北京協和醫院感染內科）
根據世界衞生組織最新數據統計提示，截至2022年7月8日，全球共有35個國家和地區陸續報告了1010例病因不明的兒童嚴重急性肝炎病例[1]。病例涉及地域較廣、新發病例仍不斷湧現、潛在致病原因尚不確定、重症率較高，引發國際社會廣泛關注。目前，我國尚未報道類似病例，但此次新發突發疾病形勢嚴峻，當務之急就是建立科學有效的“中國模式”診療防控體系，以備不時之需。
什麼是不明原因兒童嚴重急性肝炎，是否會像新冠疫情一樣對全球構成重大威脅？面對此次新發突發疾病，我國醫療系統將會遇到哪些挑戰？目前主流猜測的潛在致病原因有哪些？中國公共衞生系統面對新發突發疾病有哪些診療和防控策略？本文將逐一回答以上問題。
1 什麼是不明原因兒童嚴重急性肝炎，是否會像新冠疫情一樣威脅全球？
此次不明原因兒童嚴重急性肝炎是在新冠大流行背景下新發現的感染性疾病。2022年4月5日，英國國際衞生條例國家協調中心向世界衞生組織報告了今年1月以來蘇格蘭地區10例小於10歲不明原因兒童嚴重急性肝炎病例。患兒的常見表現為急性肝炎症狀伴肝酶明顯升高，其他症狀包括黃疸、腹瀉、嘔吐和腹痛等。這些病例均排除了甲、乙、丙、丁和戊型等肝炎病毒感染。部分患兒病情進展迅速，需要肝移植治療，嚴重者甚至死亡[2]。目前全球各組織部門對不明原因兒童嚴重急性肝炎的病例定義略有差別（詳見表1）。
根據目前病例情況總結來看，該疾病不具有傳染性，故不會像新冠病毒大流行一樣肆虐全球。患兒主要集中分佈於歐美國家，中國目前還沒有發現類似病例。大部患者年齡在10歲以下，1~5歲的兒童為主，既往體健。病例出現時間相對集中，呈散發性，缺乏明確流行病學關聯，與新冠病毒疫苗接種無關。
注：ALT：丙氨酸轉氨酶；AST：天冬氨酸轉氨酶
2 我國醫療系統可能會面臨哪些重大挑戰？
在與感染性疾病鬥爭的歷史長河中，人類見證了無數次新發突發疾病給社會文明帶來的重重危機和曲折走向。回顧人類社會，從11世紀在天花肆虐下走向滅亡的古羅馬帝國，中世紀受鼠疫威脅的歐洲國家，到近代流感、艾滋病病毒、SARS病毒、埃博拉病毒、新冠病毒流行的全球，人類社會為這些新發突發疾病付出了沉重慘痛的代價。但同時，隨着公共衞生系統的不斷完善、微生物學及醫療技術的快速發展，我們的醫療系統在應對新發突發疾病的過程中也汲取了寶貴的經驗，總結出了科學有效的防控策略。
此次不明原因兒童嚴重急性肝炎疾病的嚴峻形勢，給我國醫療系統帶來了以下重大挑戰：1）病例分佈地域較廣、國外新病例仍不斷出現，尚無規律性；2）病因尚不明確，目前暫無確診病例診斷標準及對因治療方案；3）病例重症率相對較高，部分患兒病情進展迅速，涉及多學科（兒科、急診科、感染科、消化科、檢驗科等 ）交叉融合診療工作，極大考驗臨牀救治水平。儘管我國目前尚無確診病例，但醫務工作者應提高對潛在可能發生公共衞生事件的警惕性。在臨牀工作中，需採取標準預防措施，一旦發現疑似病例，應及時上報。
3 致病原因可能有哪些？
正如“不明原因兒童嚴重急性肝炎”的名稱一樣，該疾病的致病原因仍是“不明”的。目前，主流的潛在病因機制主要與人腺病毒感染因素、新冠病毒相關因素以及其他因素相關。
（1）腺病毒感染在該疾病中扮演的角色仍不可知。目前支持的證據有部分病例的樣本中發現了人類腺病毒（HAdV），以HAdV-41 F型為主。但HAdV感染並不能完全解釋這些患者的臨牀表現和肝功能障礙的嚴重程度。要知道，HAdV感染通常呈自限性，極少會導致患者出現嚴重肝炎的情況。科學家還發現，已報告的病例中，陽性血液樣本的HAdV病毒載量較低，並且肝組織樣本未檢測到HAdV的免疫組化證據[3]。故我們可以合理地懷疑，HAdV可能並不是唯一或最終導致疾病發生的致病因素。另外，在新冠病毒大流行的背景下，實施口罩呼吸道防護、手衞生等衞生政策可能降低呼吸道病毒的傳播水平，減少低齡兒童免疫系統接受抗原刺激的機會，從而缺乏馴化免疫，對腺病毒的免疫力下降，易感性增高，使腺病毒的致病力相對增強。即，HAdV可能與其他輔助因子共同作用、宿主免疫減弱、出現新的毒株突變體等因素綜合，以致毒性加重或引發機體出現異常免疫病理反應。近期就有發現患者可能同時感染AAV2（adeno-associated virus 2）病毒和腺病毒，或是皰疹病毒HHV6，從而出現嚴重急性肝炎。
目前各國均要求對不明原因嚴重急性肝炎患者進行腺病毒篩查，積極探討最佳的標本採集及檢測方法。
（2）新冠病毒感染可能是另外一個潛在致病原因。其宿主受體ACE2 就像是新冠病毒侵染人體的一把鑰匙，幫助新冠病毒進入人體細胞。而這把鑰匙廣泛存在於人體多種類型細胞中，也包括肝臟細胞[4]。所以，新冠患者可表現出多個系統、多個臟器受損，其中也包括肝臟受損。臨牀中已有新冠病毒感染誘發重症肝炎或肝衰竭的病例報告，這可能就是病毒的直接攻擊、病毒的血流播散及膽道逆行感染所致[4, 5]。此外，新冠病毒刺突蛋白中的超抗原序列可介導持續性和非特異性T細胞激活，引起兒童多系統炎症綜合徵。故也有科學家提出假説，腺病毒感染後可激發患者腸道中長期存在的新冠超抗原，導致宿主肝細胞過度產生IFN-γ，介導肝細胞凋亡[6]。
（3）其他暴露（如食物、藥物或環境毒素等非傳染性因素、其他未知病原體等）因素導致該疾病的可能性並不是很大。目前大多數病例沒有明確的既往病史，疾病的發病機制和傳播途徑也不清楚，缺乏人際傳播證據。但各國病例在相近一段時間內受到同一類型藥物或環境毒素污染的幾率實在很小。
4 致病後有哪些臨牀表現？
不明原因兒童嚴重急性肝炎仍沒有確診標準，16歲及以下人羣仍是重點關注對象。若孩子出現全身皮膚黏膜發黃、大便顏色變淺、噁心嘔吐、拉肚子、犯睏乏力等症狀[7]（詳見圖1）時，家長應立即帶孩子前往正規醫院就診。醫療工作者也需要提高警惕，要關注與疑似病例密切接觸的任何年齡段的急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎）患者。一旦符合篩查標準，需要上報病例並啓動診療流程。建議完善肝生化指標，完善血、尿液、糞便和呼吸道樣本等相關病原學檢測，並保留各類型樣本，供後續檢測及研究使用。
5 面對新發突發疾病可有哪些診療和防控策略？
面對不明原因兒童嚴重急性肝炎疾病的暴發，我國公共衞生系統又將如何應對呢？我們團隊認為，醫療工作者在面對符合可疑病例和流行病關聯病例定義之一的患者時，要完善以下初篩內容：流行病學史、臨牀表現、家族史採集、腹部超聲和血尿便常規、肝功、血氨、血脂以及甲肝/乙肝/丙肝/丁肝等實驗室檢查。初篩仍無法明確診斷的患者，可啓動多學科團隊診療，進一步完善相關的感染篩查、非感染篩查和影像學檢查，並動態監測血常規、肝功能、凝血功能等變化[8]（詳見圖2）。由於病因不明，目前尚無針對該疾病病因的特異性治療，故對患兒採取綜合性治療措施是關鍵，包括一般治療、保肝退黃、防治繼發感染、防治肝腎綜合徵、防治肝性腦病、人工肝支持治療、肝移植治療等。同時，動態監測病情變化，評估實驗室指標，警惕肝衰竭以及預防併發症。對病情嚴重、進展迅速的患者應強調多學科合作綜合管理原則。
在針對患兒個體治療的同時，我國對患兒的整體防控管理也面臨巨大挑戰。對於如何優化整合現有醫療資源，更快識別、更早干預危重患兒，探索出 “中國模式”防控體系也是至關重要的。
經典防控措施包含：1）有分區分級精準防控；2）堅持“早發現、早報告、早隔離、早治療”四原則；3）儘快完善病例流行病學調查。
常見的具體措施有對密切接觸者進行追蹤和管理；完善標本採集和實驗室檢測；對重點場所、機構、人羣進行防控；對特定場所定期消毒和人員防護；人/物同防和環境監測。
同時，醫務人員也需要遵循以下防控策略：1）做好衞生宣教普及工作，加強手衞生、飲食衞生、個人防護，警惕糞-口途徑傳播；2）採取標準預防措施，發現疑似病例及時上報；3）對於疑似病例，均集中收治，單間隔離，必要時醫務人員採取閉環管理措施。4）重點詢問病例流行病學史，選取適當檢測技術對不同標本進行病原體鑑定，並妥善留存標本；5） 加強兒科、急診科、感染科、消化科、檢驗科等科室應加強多學科合作，提高臨牀救治水平。
新發突發疾病是全人類所面臨的共同威脅，面對不明原因兒童嚴重急性肝炎疾病的暴發，中國衞生系統要建立“中國模式”診療和防控體系，做好萬全準備和周密應對策略，進一步完善各項應急預案，不打無準備之戰！
作者簡介
中國醫學科學院北京協和醫院感染內科主任，中國醫學科學院北京協和醫學院長聘教授，清華大學醫學院特聘教授，中華醫學會感染病分會主任委員。《CID》與《AIDS》雜誌中文版主編，《中華內科雜誌》和《中華傳染病雜誌》副主編。2020年北京協和醫院援漢抗疫國家醫療隊隊長。2020年全國先進工作者，北京市教學名師。
李太生教授致力於感染性疾病臨牀診治及科研工作近40年:，獲吳階平醫學藥學創新獎、國家科技進步二等獎、教育部科技進步一等獎，國家“百千萬人才工程”人選、首批國家“科技創新領軍人才”；發表SCI文章188篇，他引10000次。
《Infectious Diseases & Immunity》（IDI）是一本關於感染性疾病與免疫學領域的英文期刊，是2019年中國科協卓越行動計劃高起點新刊項目入選期刊。IDI由中國科學技術協會主管、中華醫學會主辦、《中華醫學雜誌》社有限責任公司出版。期刊關注感染性疾病與免疫領域的新理論、新技術、新指南、新進展，旨在為我國及國際相關領域工作者提供一個學術交流、信息傳遞的平台，引領我國感染性疾病與免疫的學術發展，提升其在國際學術界的影響力和競爭力。
參考資料
[1] https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2022-DON400
[2] https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/acute-hepatitis-of-unknown-
aetiology---the-united-kingdom-of-great-Britain-and-northern-Ireland
[3] https://www.paho.org/en/documents/technical-note-acute-severe-hepatitis-unknown-origin-
children-29-april-2022
[4] https://www-ncbi-nlm-nih-gov-s.webvpn.cams.cn/pmc/articles/PMC8747016/pdf/mjhid-14-1-
e2022003.pdf
[5] https://www-ncbi-nlm-nih-gov-s.webvpn.cams.cn/pmc/articles/PMC8662284/
[6] https://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(22)00166-2/fulltext
[7] https://www.cmtopdr.com/post/detail/d1fc1394-a314-40de-bdba-23ee643dad9a.html
[8] https://www.cmtopdr.com/post/detail/c482061a-11f3-4c8a-89b4-1b8554594757
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