Nature子刊：3D實時成像腫瘤類器官，助力T細胞免疫治療實體瘤_風聞

T細胞療法是一種癌症免疫療法，它的基本原理是利用並增強來自患者經改造後的免疫細胞來清除體內的腫瘤細胞。

近十年來，各種靶向癌症的T細胞療法已成為全球癌症治療研究領域和臨牀試驗的熱點。其中，嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）和T細胞抗原受體嵌合T細胞（TCR-T）在治療白血病、淋巴瘤方面取得了很好的進展，從而激發了科學家們將其推廣到治療實體瘤的領域。然而，迄今為止的療效不是很理想。因此，科學家們需要更好地瞭解T細胞療法對實體腫瘤的靶向行為以提高其臨牀療效。

2022年7月25日，荷蘭Hubrecht研究所、馬克西瑪公主兒童腫瘤中心等機構的研究人員在 Nature Biotechnology 期刊發表了題為：Uncovering the mode of action of engineered T cells in patient cancer organoids 的研究論文。

研究團隊設計了一個3D成像分析平台，將T細胞免疫治療的工作模式帶入了實時視野，從而為改進實體腫瘤的T細胞療法鋪平了道路。

為了將成功治療血液系統腫瘤的細胞免疫療法推廣到實體瘤領域，該團隊改進了體外模型，以在分子水平上揭示治療作用模式。

在這項新研究中，他們設計了一種基於多光譜的3D成像和分析平台，名為BEHAV3D。BEHAV3D可以實時跟蹤T細胞免疫療法對約60種人類癌症類器官培養物的療效和作用模式。

研究人員在來自14個乳腺癌患者的培養物中檢測到經工程改造以表達γδ TCR的αβ T細胞（TEG）介導的殺傷效果的顯著變化，以及隨時間變化的不同靶向動力學：在患者來源的類器官（PDO）中的死亡率範圍從接近0到100%；而且，在同一患者的類器官培養物之間也觀察到了殺傷動力學的變化，與共同培養的類器官初始大小差異無關。這表明，BEHAV3D可以充分捕捉患者衍生的類器官之間以及患者之間的功能異質性。

BEHAV3D在3D空間中實現了隨時間變化對單個免疫細胞的跟蹤和行為分類。當暴露於乳腺癌患者衍生的類器官時，TEG可以被分為9個具有獨特行為模式的亞羣。模式從非活躍行為到活躍行為，從而顯示了高度的行為異質性。

研究人員將BEHAV3D應用於超過15萬個用患者來源的實體腫瘤類器官培養的工程T細胞，確定了一個“超級參與”行為的細胞羣，其中包括具有強大連續殺傷能力的T細胞；當然，還有一些細胞看似無所事事，沒有發揮出效力。研究人員表示，這意味着，通過促進最有效的腫瘤靶向行為來提高臨牀療效還有很大的空間。

在其他T細胞概念中，該團隊還研究了癌症代謝組感應工程T細胞（TEG），並檢測了行為特異性基因簽名，其中包括由TEG表達的一組27個以前沒有描述過T細胞功能的基因。

研究人員表示，為了能激發T細胞最有效的行為，需要了解支配這種行為的潛在機制。在這項研究中，他們首次將細胞行為與導致這種行為的基因聯繫起來，以識別出能連續殺死腫瘤細胞的高效T細胞的特定基因特徵。

由於BEHAV3D可以應用於不同種類的T細胞療法，以及癌症亞型。因此，該團隊表示，BEHAV3D將為進一步改善目前正在開發的靶向實體瘤的各種T細胞療法鋪平了道路。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41587-022-01397-w

來源於：生物世界