Science：冷凍人類大腦分析揭示出與年齡相關的“超突變性”_風聞

在整個人類發育和衰老的過程中，無論是DNA複製發生錯誤還是受到物理化學的攻擊，都會導致突變。有的突變發生在生殖細胞，是可遺傳性突變；而有的則是在體細胞中自然發生的，這些是非遺傳性突變，即體細胞突變。實際上，體細胞突變比遺傳突變更為普遍。像包括精神疾病（如精神分裂症或自閉症譜系障礙）在內的許多疾病的發生大多被認為與體細胞突變有關。

然而目前，科學家們還未能確定人羣中體細胞突變的頻率是否是神經精神疾病發病的誘因。這些疾病的症狀通常在兒童期和成年早期表現出來，並且，可以持續終生。

2022年7月28日，發表在《Science》上的一項新研究中，來自梅奧診所、耶魯大學和約翰霍普金斯大學領導的研究團隊首次對大規模人類死後冷凍大腦進行了深度全基因組測序分析，揭示了大腦中體細胞突變的複雜病因學及其與衰老的潛在關係。

在這項新研究中，該團隊在131個人類冷凍死後大腦中尋找體細胞突變，其中包括44個神經型（沒有已知疾病）、19個圖雷特綜合徵、 9個精神分裂症和59個自閉症譜系障礙。

研究人員發現，雖然大多數大腦在增殖細胞中只有20至60個可能起源於發育的突變，但約6%的大腦中存在數百個突變。基本上，在每個隊列中，至少有一個大腦具有異常高的體細胞突變數。該團隊將其稱為“超突變性”大腦。

在6個超突變性大腦中，有兩個在致癌基因NRAS中具有相同的已知錯義突變。該突變先前已在多種癌症中被發現，並在癌症體細胞突變目錄數據庫中被認為是致病的。還有3個超突變性大腦攜帶了11個突變，這些突變被預測對先前涉及癌症的基因具有破壞性影響。

在排除了超突變性大腦後，研究人員發現患病大腦和正常大腦之間的體細胞突變負擔、體細胞突變的等位基因頻率沒有顯著差異。雖然每個隊列中的大腦具有不同的年齡分佈，但非超突變性大腦中的突變負擔與年齡無關，這與早期發育起源的體細胞突變一致。

相比之下，超突變性大腦的比例隨着年齡的增長而上升，這表明這些大腦在發育和衰老過程中都存在突變。具體而言，超突變性大腦佔60歲以上大腦的16%，但僅佔40歲以下大腦的2%。

由於在患病大腦和對照組以及每個實驗室生成的樣本中都發現了超突變性大腦。因此，研究人員認為，大腦中超突變性負荷不太可能與疾病有關。

半數超突變性大腦攜帶與老年人克隆性造血有關的基因突變，這些突變被認為與年齡有關；而且，隨着年齡增長，血腦屏障的滲漏和腦組織中的血液外滲，這些都可以解釋高突變負擔的發生。

研究人員還研究了可能導致神經精神疾病的體細胞突變，並在自閉症和精神分裂症的大腦中發現了6個先前與神經精神疾病相關的基因中假定的有害突變。

在自閉症大腦中，最受影響的突變發生MEIS基因與DNA的結合位點。MEIS是發育中重要的轉錄激活因子，可以促進染色質分解。作為HOX基因的輔助因子，MEIS還是發育過程中增殖、生長、神經發生和模式形成的調節因子。MEIS2在大腦皮層發育中高度表達，並被定義為填充白質的皮層中間神經元亞羣的標誌物。

此外，研究人員還在約7%的大腦中檢測到體細胞結構突變，但由於大部分是重複的，因此不太可能產生功能上的影響。然而，自閉症隊列是唯一檢測到體細胞缺失的隊列。這可能表明自閉症表型與體細胞缺失有關。這些發現為自閉症的發病原因提供了新的假設。

該團隊表示，雖然在這項研究中沒有發現體細胞突變與精神分裂症和圖雷特綜合徵之間的聯繫，但還需要更多的研究來排除這一可能。他們強調，鑑於上述發現，有必要對更大規模的自閉症和其他疾病隊列進行進一步研究，以對這一觀察結果做出明確的結論。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm6222