這種占人體腸道菌羣3%的細菌如何調節免疫反應？Nature首次揭示其分子機制_風聞

　　眾所周知，腸道微生物組（腸道菌羣）是人體內最大的細菌“蓄水池”，已知有數百種細菌在腸道內繁衍生息。越來越多的研究已經在它們與宿主生理學之間建立了聯繫，並表明這些小生命對宿主健康具有包括從心理到生理的一系列深遠影響。

　　“機制不明，腸道菌羣”。建立聯繫相對容易，確定機制卻一直存在巨大的挑戰，但這對於學習如何操縱腸道細菌來治療或預防疾病至關重要。

　　2022年7月27日，發表在**《Nature》上的一項最新研究中，來自哈佛醫學院和麻省理工學院和哈佛大學博德研究所領導的研究團隊首次將一種重要的腸道細菌及其效應分子、信號通路，以及生物學表型連接了起來，為開發利用腸道細菌調節免疫系統和抗疾病能力的藥物帶來了新的可能性。**

　　這種細菌就是嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila，簡稱Akk菌）。它是人類腸道重要的共生菌屬。這種革蘭氏陰性厭氧菌約佔健康人體腸道菌羣的3%，它們依靠腸粘液層的黏蛋白生存。A.muciniphila於2004年被荷蘭微生物學家Anton DL Akkermans發現，並以其名字命名。

　　A.muciniphila在維持健康免疫過程中發揮着關鍵作用。此前廣泛的研究表明，A.muciniphila的丰度與炎症性腸病、肥胖和2型糖尿病呈負相關；與癌症免疫治療中程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）或細胞程序性死亡配體1（PD-L1）檢查點抑制劑的反應呈正相關。最近一項研究還確定了A. muciniphila在T細胞亞羣內穩態期間誘導腸道適應性免疫反應。

　　然而，直到現在，A. muciniphila的分子機制仍未被闡明。

　　在這項新研究中，研究人員重點研究了A. muciniphila的免疫原性。他們通過一系列體外實驗調查了A. muciniphila中具有免疫調節功能的分子，並從細菌細胞膜中鑑定出一種具有兩條支鏈的二酰基磷脂酰乙醇胺（a15:0-i15:0 PE）****，它是A.muciniphila脂質膜的主要成分（約佔50%），具有誘導腫瘤壞死因子α（TNFα）的穩健劑量反應曲線，還能促進白細胞介素6（IL-6）的釋放。

　　構效分析表明，a15:0-i15:0 PE的免疫原性依賴其結構特徵，需要與免疫細胞表面的toll樣受體2（TLR2）和toll樣受體1（TLR1）進行通信。並且，TLR2和TLR1是以一種非經典的方式結合在一起。a15:0-i15:0 PE通過作用於非經典的TLR2-TLR1異二聚體來幫助免疫系統檢測細菌，並識別它們是敵菌還是友菌。

　　隨後，研究人員在細胞實驗中複製了A. muciniphila的免疫調節活性。

　　該研究還證實，重複低劑量的a15:0-i15:0 PE重置了樹突狀細胞的活化閾值，降低對後續免疫刺激（如脂多糖）的反應；而高劑量的a15:0-i15:0 PE也只是緩和了強烈的免疫反應，從而維持免疫穩態。這些發現為A. muciniphila的免疫調節作用提供了一種全新的分子機制，將細菌、效應分子、信號通路和生物學表型聯繫了起來。

　　需要指出的是，雖然a15:0-i15:0 PE具有顯著活性，但與形成人體腸道中大多數細菌細胞膜的其他二酰基PE沒有明顯差異，是一種通用的結構。因此，基因組或代謝組學分析很難確定其活性。

　　研究人員表示，與該領域許多學者的預期相反，這項工作並不需要花哨的技術。他們使用的是光譜分析和化學合成的傳統方法來研究和理解這個新發現的脂質分子。

　　此外，該研究還提供了一個模型，可以精確地指出腸道菌羣中的其他成員如何對宿主產生影響。

　　總之，這項新研究描述了一種基於A. muciniphila的藥物通路分子機制，為開發利用腸道細菌調節免疫系統和抗病能力的藥物開闢了新的途徑。

　　論文鏈接：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-022-04985-7