只看突變不限癌種，廣譜腫瘤藥課代表為什麼賣不動？_風聞

在腫瘤藥物領域，廣譜抗癌藥無疑是價值最大的。

PD-1便是典型。PD-1數百億美金市場規模的基礎，便是基於廣泛的適用人羣。不過，這也是默沙東等藥企們一步一個腳印，投入無數資金和時間開拓眾多適應症，才得到的回報。

相比之下，NTRK靶向藥物的征程要輕鬆不少。7月29日，NTRK靶向藥物恩曲替尼在國內獲批上市，適應症為：

適用於經充分驗證的檢測方法診斷為攜帶NTRK融合基因且不包括已知獲得性耐藥突變，患有局部晚期、轉移性疾病或手術切除可能導致嚴重併發症，以及無滿意替代治療或既往治療失敗的成人和12歲及以上兒童實體瘤患者。

也就是説，恩曲替尼一次性就解鎖了所有NTRK基因突變的腫瘤羣體。對此，市場也將之稱為“不限癌種”的神藥。

不過，這款熱度較高的廣譜腫瘤藥課代表，上市後銷售額卻不盡如人意。這又是為什麼呢？

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靶點式獲批，多個癌種均可用

精準治療時代，腫瘤藥物申請上市主要是基於極為細分的適應症，分類依據包括癌種、患者分期等。

核心原因在於，不同病灶、不同階段等因素都會導致腫瘤微環境有所差異。而這些差異，會使得一款治療藥物，針對同靶點突變A類型的患者有效，而對B類型的患者失效。

而恩曲替尼的焦點在於“靶點式獲批”，即一次獲批，所有NTRK突變患者都適用，不管是肺癌還是結直腸癌，或者是乳腺癌。

這也可以理解，誰讓恩曲替尼僅通過一次臨牀，就證明自己具備泛癌種打擊能力。

根據其三項臨牀結果，恩曲替尼對肉瘤、非小細胞肺癌、涎腺分泌性癌、乳腺癌、神經內分泌癌的客觀緩解率分別高達59.4%、64.5%、84.6%、66.7%、和40%。

並且，由於恩曲替尼具有較強的穿透血腦屏障能力，可以在中樞神經系統中大劑量暴露。對於一些免疫療法無能為力的腦轉移患者也有較好效果。

根據恩曲替尼三項臨牀整合數據，針對NTRK融合基因陽性實體瘤成人患者，無論基線腦轉移狀態，客觀緩解率達到61.3%，中位緩解持續時間高達20.0個月。

又能對於廣譜抗癌，既能夠穿越血腦屏障，這使得恩曲替尼被不少人視為“萬能藥”。

國內藥企的研發熱情也較為高昂。國內貝達藥業、諾誠健華、正大天晴、軒竹藥業等藥企，都在研發針對NKRT的泛癌種抗癌藥。

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“萬能藥”不萬能，商業化前景有限

不過，從商業角度出發，恩曲替尼並沒有像外號“萬能藥”那樣充滿想象空間。

根據上文提及的適應症，我們簡單提煉一下恩曲替尼適用患者需要滿足這兩點要求：

一是要攜帶TRK融合基因且不具備獲得性耐藥；

二是沒有其他治療方案可選的晚期患者。

其中，僅攜帶TRK融合基因這一條，就使得不少患者被拒之門外。

據臨牀數據顯示，像非小細胞肺癌、結直腸癌、浸潤性乳腺癌這些患者羣體較大的癌種，發生攜帶NTRK基因融合變異的患者不到1%。

而攜帶NTRK基因較多的，大部分多是先天性纖維肉瘤、先天性中胚層腎瘤這些罕見腫瘤。

這也就意味着，雖然恩曲替尼看似廣譜，但在多種限制條件下，實際算下來真正能用藥的患者羣體並不多。

這一點，從恩曲替尼以往的銷售額上也能看出端倪。

2017年，羅氏以17億美元收購Ignyta並獲得恩曲替尼膠囊，分析師預計恩曲替尼的峯值銷售額估計為7億美元。

2021年，恩曲替尼全年銷售額僅為4900萬瑞士法郎，約合5157萬美元。即便已經問世三年，恩曲替尼的銷售額距離市場預期的7億峯值仍然有不小差距。

這並非恩曲替尼多獨有的情況。今年4月在國內上市的拉羅替尼，和恩曲替尼一樣屬於靶向TRK的泛癌種藥物。早在2018年，其已經在美國上市，和恩曲替尼一樣他的銷售額它同樣不如人意。

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靶點式突圍，未來會成為趨勢嗎？

正如上文所説，恩曲替尼之所以引起市場關注，主要還是在於其靶點式獲批的特殊性。

靶點式獲批對於藥企來説，無疑具備較大吸引力。畢竟，相比於單個適應症層層劃分，滿世界尋找適宜入組的受試者而言，靶點式突圍顯然要容易許多。

對於患者來説，這同樣也是好事。對於眾多罕見癌症患者而言，由於患者規模較少而新藥研發又無比費時費力，使得罕見癌症藥物相對稀缺，眾多患者面臨着無藥可用的困難。針對靶點獲批的泛癌種藥物，必然可以照顧到這一部分被忽略的患者。

並且，多個罕見病的想象空間疊加在一起後，藥企仍然是有利可圖的。從這個角度來説，研發泛癌種抗癌藥也是一個雙贏的生意。

不過，泛癌種藥物的前進之路上仍然有着多重挑戰。

癌症之所以難以治療，原因之一在於它的異質性。簡單來説，即便是同一個部位發生的同一種癌症，癌細胞內部的表現也會有所差異。就更不用説，不同部位腫瘤差異會有多大。

正因為如此，即便具有相同突變的不同癌種，對於靶向該突變的藥物的反應也可能不同。

典型的例子就是BRAF突變。BRAF突變存在多種腫瘤中，其中大約50%的黑色素瘤和10%的結直腸癌有BRAF突變，但在用藥中發現，只有黑色素瘤患者對BRAF抑制劑有顯着反應。

原因在於，在結直腸癌中抑制BRAF會觸發驅動癌症增殖的表皮生長因子受體 (EGFR) 信號通路，但是在黑色素瘤中這一通路並不活躍。

在其他的泛癌種抑制劑，如泛HER激酶抑制劑neratinib中，也發現了類似的情況。也是因此，拋開癌種只看突變的合理性仍然存疑。

廣譜抗癌藥所使用的籃子試驗也遭到了質疑。不少研究人員認為，一些泛癌種藥物的籃子試驗使用的數據量相對較少，臨牀數據容易出現誤差。

比如説拉羅替尼，其在三項試驗中進行了臨牀研究，納入了12種不同的腫瘤患者，共計176名患者。很顯然，每一種腫瘤類型的數據少於通常臨牀研究的數據。

此外，泛癌種抗癌藥還面臨着耐藥性問題、缺乏被FDA認可的生物標誌物等問題。種種困難之下，泛癌種藥物之路説起來容易，做起來難做。

總而言之，泛抗癌藥物仍然存在着諸多挑戰，但是科學的發展向來是螺旋上升的，藥物的研發也不例外。隨着更多的後來者進入市場，泛癌種藥物的所面臨的挑戰也將會迎來更多的解決方案。