郗喬然/張力偉揭示BMP信號通路在瀰漫內生性腦橋膠質瘤中的抑癌作用_風聞

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瀰漫內生性腦橋膠質瘤（Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, DIPG）是一種定位在腦橋區域的不易手術切除、無有效治療藥物、死亡率高的兒童腫瘤。在大約80%的DIPG中，DIPG腫瘤發生的驅動因素來自組蛋白H3.1K27M和H3.3K27M 突變。其中H3.3K27M突變病人預後最差，而H3.1K27M 突變病人有更長的生存期，兩個DIPG亞羣有着不同的致病機理和臨牀特徵，所以分別研究這兩個DIPG亞羣的致病機制和潛在的治療策略勢在必行。骨形態發育蛋白（Bone Morphogenetic Protein，BMP）信號通路會根據腫瘤細胞環境行使其抑制或促進腫瘤的作用。造成BMP信號通路自激活的ACVR1突變與H3.1K27M突變共同促進約20%的DIPG亞羣腫瘤的發展，但BMP信號通路對佔比60%的ACVR1野生型，H3.3K27M突變型 DIPG亞羣的影響仍是未知。

2022年8月1日，清華大學生命科學學院郗喬然課題組和首都醫科大學附屬北京天壇醫院張力偉課題組合作在Nature Cancer上在線發表了題為 Context-dependent tumor suppressive BMP signaling in Diffuse Intrinsic Pontine Glioma regulates stemness through epigenetic regulation of CXXC5（BMP信號通路在瀰漫內生性腦橋膠質瘤（DIPG）中的抑癌作用）的研究論文，系統性地闡述了BMP信號通路在ACVR1野生型，H3.3K27M突變型瀰漫內生性腦橋膠質瘤中的抑癌作用。

圖1：BMP信號通路抑制H3.3K27M ACVR1 WT DIPG模式圖

在此項研究中，研究人員首次系統性地研究了BMP信號通路在ACVR1野生型，H3.3K27M突變型瀰漫內生性腦橋膠質瘤中的抑癌作用。首先，研究人員從現有的對此DIPG亞羣的轉錄組分析中發現相對於正常腦橋祖細胞及正常腦橋組織，這一亞羣DIPG細胞和組織都具有一致性相對低的BMP信號通路活性。接下來，研究人員利用未經放化療治療的病人來源的DIPG細胞系作為研究材料，通過生物信息學分析和實驗驗證相結合的方式，發現了ACVR1野生型，H3.3K27M突變型DIPG中高表達的BMP信號通路的拮抗因子CHRDL1是造成其中BMP信號通路異常下調的原因。高表達CHRDL1不僅和DIPG病人的不良預後正相關，而且實驗證明CHRDL1是DIPG的促癌因子。進而，研究者展示了重新激活此DIPG亞羣中BMP信號通路會通過SMADs發揮對DIPG體外和體內生長的抑癌作用。

進一步，研究人員通過轉錄組和表觀遺傳組分析探究了BMP信號通路在此DIPG亞羣中發揮抑癌作用的分子機制：激活BMP信號通路驅使此DIPG亞羣退出幹細胞狀態，促進細胞分化，引起細胞週期停滯和細胞凋亡。並且，研究人員鑑定出BMP信號通路通過表觀遺傳調控下游靶基因CXXC5發揮抑癌作用。最後，通過藥物篩選的方法，研究人員找到了可以激活此DIPG亞羣中BMP信號通路並可能作為治療DIPG的小分子藥物——Dacinostat。原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43018-022-00408-8

來源：BioArt