內卷與反內卷，大分子藥物開啓劑型革命_風聞

在沒有找到下一款重磅大單品，現有產品又面臨着專利懸崖的情況下，藥企該如何應對？

對此，不少藥企給出了自己的答案，改變劑型，靠依從性取勝。同樣的藥物，擁有給藥時間更短、方式更快捷等優勢的產品，無疑具有更大優勢。

強生的達雷妥尤單抗和羅氏的Phesgo，似乎在用業績證明這一點。今年上半年，前者銷售額增長37.3%，後者增長241%。

不管怎麼説，越來越多的企業開始入局劑型之爭，內卷嚴重的PD-1便是如此。國內外不少藥企都在針對PD-1研發皮下注射製劑。

繼康寧傑瑞的皮下注射PD-L1上市後，最近羅氏的皮下注射PD-L1便達到了三期臨牀終點，距離上市僅一步之遙。與此同時，包括恆瑞醫藥、君實生物也在開發皮下注射製劑。

內卷之下，一場圍繞着創新藥劑型的革命開始了。

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劑型之戰，反內卷之路

近些年來，雖然生物製藥行業迎來爆炸式增長，但低垂果實已經越來越少，新藥研發難度越來越高。

根據美國藥品研究與製造企業協會（PhRMA ）數據，其成員公司2013年研發支出510億美元，到了2021年這一數字翻了近一番，達到800億美元。而與此相反的是，研發支出的增加並沒能帶來更多的新藥。

不過，只要思想不滑坡辦法總比困難多。在沒有新重磅新藥問世的情況下，藥企為了維持現有銷售額的增長，開始圍繞藥物劑型進行一場革命。

傳統的大分子藥物，絕大部分採用靜脈輸注形式給藥。因為，靜脈輸注製劑工藝相對簡單。

但是靜脈製劑也存在着不良反應發生率較高、治療時間較長、對患者的血管有損傷等多種問題。如果能夠解決這些問題，那麼在和同類藥物的競爭過程中，優勢不言自明。

那麼，誰是解決這些問題的潛力選手？皮下注射製劑成了不少藥企的共同選擇。皮下注射製劑的優勢，在於四點。

第一，和靜脈輸注相比，皮下製劑的治療時間普遍較短。

大部分皮下注射製劑在幾分鐘內就可以完成給藥，比如康寧傑瑞的PD-L1皮下製劑，能砸30秒完成給藥。

第二，從操作的角度來看，皮下注射也更為便捷。

患者可以在門診完成腫瘤藥物的輸注，甚至未來能夠在社區中完成藥物治療。簡便的使用方式，使得癌症向慢性病發展成為可能。

尤其是在疫情期間，很多患者可能無法住院，在這種情況下皮下注射藥物的便利性更是凸顯了出來。

第三，皮下注射製劑不良反應較小。

在臨牀實踐中，靜脈輸注單抗可能會發生髮熱、寒戰、呼吸困難等不良反應。而與靜脈輸注相比，皮下注射製劑出現的副作用則要少得多

最後，在聯合用藥方面皮下注射製劑也具備優勢。

對於腫瘤患者來説，聯合用藥需要接受多種靜脈治療。而如果能將其中一種，乃至多種治療方式替代為皮下注射，對患者來説治療的成本和複雜性無疑都隨之下降。

理論上來説，皮下注射製劑有這麼多優點。那麼，當同一款藥物的皮下注射製劑和靜脈注射製劑互相競爭的時候，前者對後者應該是降維式打擊。

那麼，現實的情況又是如何呢？

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劑型質變，帶來產品量變

一些皮下注射製劑的先行者，用實際行動為我們寫出了答案。

2020年5月，強生皮下注射型達雷妥尤單抗獲得FDA批准上市。彼時，有分析師預測，皮下製劑的出現將成為達雷妥尤單抗的銷售拐點。

現實發展也的確如同分析師預測的一樣。

2020年上半年時，強生達雷妥尤單抗的銷售額為18億美元。兩年時間過去，2022年上半年，達雷妥尤單抗銷售額達到38.42億美元，同比增長37.3%。

高增長的背後，皮下製劑的轉換功不可沒。據強生在電話會議上透露，在美國、歐洲市場，達雷妥尤靜脈注射到皮下注射的轉換率分別達到了85%、80%。

而對於一些老藥來説，劑型的改變則帶來了老樹發新芽的魔力，比如羅氏的曲妥珠單抗和帕託珠單抗便是典型的例子。

曲妥珠單抗曾經是羅氏的老三駕馬車之一，但是在專利到期後，曲妥珠單抗的銷售額開始跌跌不休。

2022年上半年，曲妥珠單抗全球銷售額11.79億瑞士法郎，同比下跌了16%。而帕託珠單抗的專利也將於2023年、2024年左右到期。屆時，帕託珠單抗也難逃專利懸崖帶來的業績下滑。

不過，二者的價值卻並未就此燃燒殆盡。羅氏通過劑型改變，為這兩款藥物帶來了第二春。

羅氏研發了曲妥珠單抗和帕託珠單抗的複方皮下製劑Phesgo。在用藥時間上，Phesgo僅需要5-8分鐘，比靜脈輸注帕託珠單抗和曲妥珠單抗的幾個小時治療時間大幅下降；

在臨牀效果方面，在臨牀三期試驗中，羅氏已經證明與靜脈輸注帕託珠單抗相比，Phesgo已經達到了非劣的主要終點。

自2019年上市以來，Phesgo一直保持着高速增長。2022年上半年，Phesgo銷售額達到3.25億瑞士法郎，同比增長241%。未來，Phesgo或許能在一定程度上彌補曲妥珠單抗和帕託珠單抗的業績下滑。

在一項名為PHranceSCa的患者偏好試驗也證實了，85%的患者更喜歡使用Phesgo，而不是帕託珠或是曲妥珠單抗，背後最重要的影響因素是臨牀用藥時間的減少。

在Phesgo上嚐到的甜頭，也使得羅氏對皮下製劑信心滿。在Phesgo之後，羅氏的下一款劑型升級產品皮下注射的PD-L1，也距離上市一步之遙。

8月2日，羅氏的三期臨牀證明了皮下注射型PD-L1非劣於靜脈注射的PD-L1單抗，後續羅氏將向FDA申報皮下注射型PD-L1的上市。

對於羅氏而言，皮下注射PD-L1將是希望所在。在此前PD-1/PD-L1的較量中，和百時美施貴寶和默沙東相比，羅氏的優勢並不明顯，如今通過劑型上的調整，或許成為羅氏競爭中的有利籌碼。

不過，在PD-L1皮下注射製劑的競爭同樣激烈，跨國大藥企阿斯利康、默沙東、百時美施貴寶、艾伯維、輝瑞也都佈局了PD-1單抗的皮下注射製劑。

對於羅氏而言，能否在PD-1領域重複Phesgo的成功還是個未知數。

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技術與專利之爭，

國內玩家誰能率先突圍？

在PD-1皮下注射製劑領域，國內玩家腳步走的飛快。

康寧傑瑞、思路迪、先聲藥業三家合作開發的PD-L1單抗，於去年11月在國內獲批上市，成為了全球首個上市的皮下注射型PD-L1單抗。

不過，目前國內研發皮下注射型PD-L1的藥企並不算多，據不完全統計，僅有君實生物和恆瑞醫藥兩家。

這也不意外，雖然皮下注射PD-1具備多重優勢，但不可忽略的現實是，皮下注射的PD-1的研發壁壘也更高。

單抗皮下注射製劑的藥物遞送就是一個問題。

皮下注射製劑藥物需要從皮膚進入到作用靶點，而皮膚結構複雜由膠原蛋白、透明質酸等大分子組成，這也就限制了一次皮下注射的給藥量在2ml以內。

但與此同時，單抗藥物的作用劑量較大，通常在100mg以上。這就導致，相較於靜脈注射皮下注射製劑藥物的濃度會更高。

濃度增加使得分子之間距離較小，蛋白質之間的接觸頻率較高，可能出現抗體聚集。這樣不僅會使得藥物的療效下降，還可能使得藥物免疫原性增加。

針對這一問題，羅氏、強生、輝瑞等海外藥企多采用重組人透明質酸酶PH20，這種酶能夠暫時降解人體內的透明質酸，使藥物在皮下給藥過程中的迅速分散並被吸收。

但是，目前FDA獲批的重組人透明質酸酶PH20僅有一款，來自Enhanze公司，而國內在這一領域的玩家人數寥寥。在某種程度上來説，這也算是一個國內玩家被卡脖子的領域。

不過，除了突破卡脖子技術之外，也有其它路徑，把大分子“做小”。恩沃利單抗便是如此。

常規的抗體由兩條輕鏈+兩條重鏈組成，恩沃利單抗僅由重鏈構成，這使得其分子量減少了一半。正是結構上的改變，使得恩沃利免疫原性較低、分子量較小，能夠被開發為皮下注射製劑。對於國內企業來説，這未嘗不是一個借鑑的思路。

當然，皮下注射製劑的開發成本並不低，尤其是現有產品已經獲批上市的藥企來説。從靜脈輸注製劑轉換到皮下注射製劑，需要兩種不同製劑進行頭對頭臨牀試驗證明後者非劣於前者。既耗時又耗錢的頭對頭臨牀試驗，就已經也將不少藥企攔在了門外。

不過，機會總是與風險同在。皮下注射製劑的製備難度更高，也就意味着壁壘越高。那麼，能率先佔領皮下製劑領域的玩家，同時也將擁有打破內卷的機會。