Nature：維生素K是一種有效的鐵死亡抑制劑_風聞

​      眾所周知，多細胞生物在發育過程中，存在着多種預定的、受到精確控制的細胞程序性死亡，例如細胞凋亡（Apoptosis）、程序性壞死（Necroptosis）、細胞焦亡（Pyroptosis），以及鐵死亡（Ferroptosis）等。鐵死亡是2012年由哥倫比亞大學 Brent. R. Stockwell 實驗室發現的一種鐵依賴性的新型細胞程序性死亡方式，由過度堆積的過氧化脂質（peroxidized lipids）誘導發生，其形態特徵，作用方式以及分子機制與其他程序性死亡方式截然不同。同時，細胞中也有多個對抗鐵死亡的防禦途徑，其中最主要的一個是由谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）所介導的，通過谷胱甘肽（GSH）特異性催化過氧化脂質來抑制鐵死亡的發生。2022年8月3日，德國亥姆霍茲慕尼黑研究中心的 Marcus Conrad 團隊在國際頂尖學術期刊 Nature 上發表了題為：A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor 的研究論文【1】。該研究發現了維生素K的一種全新功能，完全還原形式的維生素K（維生素K對苯二酚，VKH2）可作為一種抗氧化劑，有效抑制細胞鐵死亡。該研究還表明FSP1是一種有效將維生素K還原為維生素K對苯二酚（VKH2）的還原酶，從而推動新的非經典維生素K循環。在過去的幾年裏，鐵死亡被認為是阿爾茨海默病等多種疾病中急性器官損傷的驅動因素。這項最新研究結果提示了我們，維生素K治療可能是改善鐵死亡相關疾病的有前景的新方法。

維生素K是一種有效的鐵死亡抑制劑預防細胞的鐵死亡，被認為是治療許多退行性疾病種非常有前景的方法，因此，許多研究聚焦在探索調控鐵死亡的新機制和化合物。鐵死亡是由過度堆積的過氧化脂質（peroxidized lipids）誘導發生的，因此，研究團隊計劃從具有抗氧化作用的天然維生素及其衍生物中尋找能夠調控鐵死亡的分子。研究團隊發現，維生素K能夠有效地拯救細胞和組織免於鐵死亡。FSP1是維生素K的非典型還原酶維生素K對苯二酚（VKH2）在體內具有促進凝血的作用，通常情況下，維生素K環氧還原酶（VKOR）將維生素K還原為VKH2，從而維持VKH2的水平。在中風等疾病的治療時，需要抗凝血，通常使用抗凝劑華法林（Warfarin）來抑制維生素K環氧還原酶（VKOR），從而降低促凝血的VKH2，實現抗凝血作用。但華法林治療時容易出現無法凝血帶來的副作用，此時可以通過高劑量服用維生素K來解毒，這意味着維生素K存在一種非典型還原酶，該還原酶對華法林不敏感，同樣能夠將維生素K還原為VKH2，但一直以來，這一維生素K的非典型還原酶的具體身份仍不清楚。早在2019年，Marcus Conrad 團隊就在 Nature 發表論文【2】，確定了FSP1（鐵死亡抑制蛋白-1）是一種新型的強效鐵死亡抑制劑。

在這項最新研究中，完全還原形式的維生素K（維生素K對苯二酚，VKH2）可作為一種強親脂性抗氧化劑，並通過在脂質雙分子層中捕獲氧自由基來防止鐵死亡。而這項研究還進一步表明了FSP1是一種有效將維生素K還原為維生素K對苯二酚（VKH2）的還原酶，從而推動新的非經典維生素K循環。

維生素K代謝研究新突破這項研究不僅發現了維生素K是一種新的鐵死亡抑制劑，還揭開了在血液凝固中維生素K代謝的最後一個謎團，闡明瞭為何服用維生素K能夠用於華法林解毒的分子機制——FSP1作為維生素K的還原酶，將其還原為維生素K對苯二酚（VKH2），從而緩解華法林導致的毒副作用。該論文的通訊作者 Marcus Conrad 表示，鐵死亡很可能是最古老的細胞死亡方式之一，而維生素K可能是最古老的天然抗氧化劑之一，這項研究將鐵死亡和維生素K這兩個世界聯動起來，這將有助於解釋維生素K在生命進化中的作用，也為開發針對鐵死亡相關疾病的新型治療策略鋪平了道路。論文鏈接：1.https://www.nature.com/articles/s41586-022-05022-32.https://www.nature.com/articles/s41586-019-1707-0/來源：生物世界