Science子刊：科學家首次揭示生物鐘紊亂與結直腸癌之間的機制聯繫_風聞

眾所周知，晝夜節律是一種內源性計時系統（生物鐘），以約24小時為一個週期，控制着機體一系列生物過程，包括激素分泌、代謝循環和免疫保護，同時誘導着我們充滿節奏的自然行為，如睡眠/喚醒週期、吃飯等。

然而，在如今這個晝夜模糊的現代社會，人類健康和幸福面臨諸多挑戰，尤其是對年輕人而言，那些被認為是司空見慣的行為，如長時間暴露在人造光下、熬夜不睡和倒時差，已經嚴重破壞了生物鐘。與此同時，越來越多的研究證實，生物鐘紊亂與脂肪肝、心臟病、2型糖尿病和慢性腸胃炎等疾病的發展有關。不僅如此，生物鐘可能還在結直腸癌的發展中發揮了積極作用。

結直腸癌（CRC）是對初始在結腸或直腸部位的組織發展形成的癌症統稱。它是世界範圍內最常見的惡性腫瘤之一。多發於50歲以上人羣。

近幾年來，年輕人羣中結直腸癌的發病率出現了驚人的上升趨勢。近10%的患者年齡在50歲以下，而且這一趨勢還在穩步上升。飲食習慣和生活方式等因素是結直腸癌的已知風險因素。然而，破壞生物鐘的行為驅動結直腸癌的潛在分子機制還是一個謎。

北京時間8月11日，發表在《Science Advances》上的一項最新研究中，來自加州大學歐文分校的研究團隊通過用一種新的基因工程小鼠模型和人類患者衍生的類器官，首次揭示了生物鐘如何影響細胞生長、代謝和腫瘤進展。該研究證明了生物鐘紊亂與結直腸癌之間存在先前未知的機制聯繫，這對於預防癌症發病年輕化具有重要意義。

此前已有研究確定了在正常腸上皮細胞中存在一種交叉調節信號，即將Wnt信號通路與時鐘基因聯繫起來。在腸道幹細胞和祖細胞以及腸道的某些分化細胞中都有時鐘基因的的表達。

此外，來自癌症基因組圖譜（TCGA）的人類數據顯示，在32種不同類型的癌症中，一組失調的核心時鐘基因與致癌驅動通路、生存率和腫瘤分期之間存在顯著相關性；而且，與正常腸道上皮相比，人類結直腸腫瘤中的時鐘基因表達紊亂。

Wnt信號通路是一個複雜的蛋白質作用網絡，其功能最常見於胚胎髮育、分化和增殖。同時它也在結直腸癌（CRC）等癌症的發病機制中發揮着重要作用。此前有研究發現，結腸腺瘤性息肉病蛋白（APC）的突變會激活Wnt信號通路，並引發大腸異常隱窩病灶（ACF）和腺瘤的發展。而且，在大約80%的人類結直腸癌病例中發現了APC點突變、缺失和雜合性丟失（LOH）事件，這些因素推動了腸腺瘤的發展。

在這項新研究中，研究人員開發了一種新的組織特異性基因工程小鼠模型 （GEMM）來闡明生物鐘紊亂如何連接結直腸癌發病機制的分子通路。他們發現，與單獨破壞APC相比，腸道APC和核心時鐘基因Bmal1的共同作用導致息肉形成在統計學上顯著增加。他們還證明了環境對生物鐘的破壞會加速APC突變，從而增加了GEMM小鼠模型中的腫瘤負擔。

研究人員表示，APC突變也與關鍵致癌途徑的第二次“命中”有關，包括Kras、Braf、p53和Smad4。這些突變共同促進了疾病進展。

隨後，研究人員從GEMM小鼠模型中分離出腸隱窩並建立了類器官培養物，以確定生物鐘紊亂對疾病進展的影響。

他們發現，類器官的數字聚合酶鏈反應（dPCR）和全外顯子組測序顯示，腸道Bmal1的破壞加速了APC點突變、缺失和雜合性丟失（LOH）事件，進而異常激活Wnt信號通路以驅動類器官的形成和增殖。

他們還發現，APC LOH事件過度活化了c-Myc，這是一個已知的Wnt靶基因，從而驅動了糖酵解代謝。此外，利用結腸組織開發的患者衍生類器官顯示，與來自同一患者的正常類器官相比，腫瘤衍生的類器官失去了晝夜節律。

最後，研究人員利用了癌症基因組圖譜中512例結直腸癌患者的轉錄組數據，發現時鐘基因和Wnt信號通路之間的差異性可以顯著預測結直腸癌患者的存活率。

這些數據均強調了腸道中生物鐘的重要性，並證實利用GEMM小鼠類器官系統識別的通路在人類中是高度保守的。

此外，研究人員指出，高脂肪飲食可以重新編程晝夜代謝節律，並與高糖飲食通過調節脂肪從頭生成加速結直腸癌的發展。在這一過程中，高脂肪飲食似乎通過調控Wnt信號的過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）和法尼醇x受體（FXR）依賴機制增強腸幹細胞的乾性，從而驅動腫瘤發生。但上述機制還需要進一步探索。

總之，這些數據表明，生物鐘的破壞會驅動APC LOH過度激活Wnt信號，並增強myc依賴的糖酵解代謝，從而加速結直腸癌的進展。因此，通過飲食和行為破壞生物鐘可能對結直腸癌在年輕人羣中的發病率有着重要的影響。

該團隊目前正在積極開展進一步研究，以確定生物鐘如何影響其他類型的癌症。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo2389