從獨霸乳腺癌到進軍肺癌，ADC龍頭不講武德_風聞

無論是“老藥王”修美樂，還是即將登頂的“新藥王”K藥，都有一個共同點：適應範圍極為廣泛。

目前，修美樂全球獲批的適應症近20個，K藥適應症更是多達30餘種。而適用羣體規模龐大，正是新老藥王能夠年銷售額數百億美金的秘訣所在。

換句話説，要想成為重磅產品，適應症數量非常關鍵。這是當紅炸子雞ADC藥物的挑戰，但也是希望所在。

初代ADC因為技術原因，適應症多集中在血液瘤上；如今經過三代更迭之後，ADC藥物似乎有成為“廣譜”抗癌藥的潛質。

第三代ADC王者DS-8201，三年時間共拿下了6個不同的適應症，不僅涵蓋乳腺癌、胃癌，更是進軍了非小細胞肺癌。

而這僅僅只是開始。目前，DS-8201還在不斷開疆擴土，佈局了針對十餘種不同實體瘤的臨牀試驗，似乎要威脅整個HER 2靶向藥的生存空間。

隨着技術性的持續突破，適應症天花板隨之提高，這或許正是ADC藥物的魅力所在。

/ 01 /

初代ADC的適應症之困

初代ADC的使用場景，限於血液瘤適應症上，這和彼時ADC的關鍵零件選擇有限分不開關係。

初代ADC多選擇可切割的腙鍵作為連接子。這種連接子容易在低pH的環境中水解，所以當藥物進入血液中後會出現緩慢水解，導致連接子斷裂。研究發現腙鍵在血液中穩定的時間約為30分鐘。

這也就意味着，這種ADC還沒能達到腫瘤裏發揮作用，就先在血液中分崩離析了。因此運用腙鍵的ADC僅適合治療血液腫瘤，而無法用於實體瘤。

所以2019年之前，全球獲批的6款ADC之中，除了第二代ADC藥物T-DM1的適應症用於治療乳腺癌外，其他的ADC適應症均為血液瘤。

與實體瘤相比，血液瘤的患者規模要小得多。具體來看，2019年全球癌症患者1850萬人，其中，1730萬是實體瘤，實體瘤患者佔比93%。

本就不大的市場，還有好幾款ADC瓜分市場。這種情況下，針對血液瘤ADC的想象空間也相對有限。

拿2011年就問世的維布妥昔單抗為例，經過十年時間，2021年其銷售額剛剛雖然達到13.06億美元，成為一款重磅炸彈藥物。但在這個數十億美金乃至百億美金爆款產品頻出的年代，依然不夠看。

也是如此，彼時ADC市場自然也就沒那麼吸引人。

/ 02 /

第二代ADC沒能解決的問題

不過，你可能會有這樣的疑問，2012年T-DM1獲批上市用於治療HER2陽性乳腺癌，ADC已經展示出了對實體瘤的作用，為什麼對於實體瘤下注的ADC玩家還是寥寥無幾呢？

因為實體瘤的治療要比血液腫瘤更復雜。就比如在實體瘤中存在結合位點屏障，抗體和抗原之間極高的親和力會導致， ADC在它們結合之後被困在血管附近，卻較少滲透到遠離血管的腫瘤細胞。

雖然，T-DM1相比初代ADC在結構上進行了優化，使用了不可裂解連接子硫醚連接物，但是由於其初級代謝產物的親水性，且攜帶電荷，所以很難穿透細胞膜發揮旁觀者效應，殺傷周圍細胞。

這就使得T-DM1的效果有效，尤其是對於那些HER2低表達的癌種。所以除了乳腺癌之外，T-DM1對其他癌種的臨牀試驗則都以失敗告終，也就並不意外。

具體來看，在一項名為GATSBY的2/3期臨牀研究中，在總生存期和無進展生存期上，T-DM1對一線治療進展後 HER2 陽性胃癌患者的效果並沒有優於化療。

在這項實驗之後，T-DM1還開展了一項籃子實驗試圖找到能產生效果的其他實體瘤。但遺憾的是，針對10種不同類型的腫瘤的試驗，都沒有達到預定的客觀緩解率終點。T-DM1想要拓展適應症的心願也以失敗告終。

這種情況下，ADC對於癌症的治療效果平平，在適應症上又被侷限性在了幾個癌種上，想象空間極為有限，所以彼時的ADC未成為熱點也就不足為奇了。

/ 03 /

第三代ADC開始“不講武德”

但如今來看，2019年入場的第三代ADC，因為技術的更迭，似乎已經告別了過去被困於適應症的窘境。

相比於前兩代ADC，第三代ADC開始選擇使用更高的藥物抗體比，以及可剪切並且能夠引發旁觀者效應的連接子。

理論上來説，新一代的ADC可以滿足，無論抗體靶向的抗原表達水平如何，都能發揮抗癌活性。

那麼，實際情況又是如何？看起來，理論和現實達成了一致。新一代ADC在多個癌種都展示出了效果，ADC在適應症上的枷鎖正在被新一代ADC層層打破。

比如説，2020年4月TROP2 ADC藥物Trodelvy在美國獲批上市用於治療三陰乳腺癌，兩年之後其又獲批新適應症由於治療尿路上皮癌，成功拿下了兩個不同癌種的適應症。

再比如説，第三代ADC藥物的代表DS-8201在適應症上的突破更為勇猛。

從2019年獲批上市，DS-8201已經獲批了五項適應症，分別為涉及HER2陽性乳腺癌晚期後線，HER2陽性胃癌晚期二線及以後，HER2陽性乳腺癌晚期二線，HER2低表達乳腺癌。

而就在幾天前，DS-8201又創造了一項歷史。

8月11日，FDA加速批准了DS-8201用於HER2突變的晚期非小細胞肺癌的適應症。這也是首個治療非小細胞肺癌靶向HER 2 的ADC藥物獲得批准上市。

而這，或許還是隻是個開始。第三代ADC還在不斷開拓適應症的想象空間。

/ 04 /

ADC適應症還有多少想象空間？

可以説，在第三代ADC的帶領下，ADC已經開始向廣譜抗癌藥靠攏。

仍然以DS-8201為例，除了針對乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌的適應症已經獲批上市外，第一三共的管線中還佈局了十幾個實體瘤臨牀試驗，比如説結直腸癌、膀膀胱癌、子宮內膜癌等等。

並且大部分癌種的在臨牀研究已經進入臨牀二期階段，其中不少癌種的表現十分優秀。

比如説，在HER2過表達的結直腸癌中DS-8201表現就很強悍。

在一項名為DESTINY-CRC 01的臨牀二期研究中，在HER2表達為2+或3+的患者中，使用DS-8201患者的客觀緩解率45.3%，中位反應持續時間為7個月，中位總生存期為15.5個月。

鑑於目前獲批的幾種針對實體瘤的ADC，都顯示出了跨組織學的抗腫瘤活性，有不少研究人員就此提出了假設：ADC能夠像PD-1一樣成為廣譜抗癌藥。

此外，隨着第三代ADC的技術趨於成熟，可以將更多的新型靶點應用於ADC，開啓更多的新適應症。

適應症的拓寬，也將為第三代ADC創造更大的想象空間。根據Globaldata數據庫預測，截至2028年第三代ADC藥物的王者DS-8201銷售額將達到65億美元。

回看一下二代ADC的銷售額，哪怕是其中的佼佼者T-DM1，2021年銷售峯值也不過21.78億美元。

而隨着第三代ADC的問世以及me too產品的擠壓，二代ADC的市場份額將不斷被擠壓，未來幾年來，T-DM1的銷售額大概率只能走下坡路。

在單抗領域有一句話“得適應症者得天下”，而在ADC領域，這句話看起來仍然受用。

隨着以DS-8201為代表的第三代ADC技術不斷進步，曾經ADC適應症的天花板也在被不斷突破。

這也是ADC藥企的想象空間所在。目前，國內藥企包括榮昌生物、恆瑞醫藥、科倫博泰等，也都在圍繞適應症做文章。

未來，ADC還能突破多少適應症，帶來多少想象空間？我們拭目以待。