Cell子刊：癌細胞並非故意浪費葡萄糖，而是“有心無力”_風聞

葡萄糖是食物中常見的糖，是人體最重要的營養物質之一。長期以來，科學家們觀察到癌細胞傾向於以驚人的速度消耗葡萄糖。乍一看，這似乎很有道理，畢竟隨着腫瘤的迅速生長和癌細胞的擴增，每個細胞都必須複製其全部內容物。

但這種現象的背後存在一個問題，即癌細胞不能非常有效地利用葡萄糖，他們沒有從葡萄糖中吸取所有的能量，而是將大部分能量作為廢物釋放出來。

早在1921年，德國科學家 Otto Warburg 就發現癌細胞以非常高的速率消耗葡萄糖，癌細胞不像正常分化的細胞那樣通過有氧呼吸來消耗葡萄糖，而是傾向於以糖酵解的方式，即使是在氧氣充足的條件下，這也導致了葡萄糖能量的大量浪費。這種癌細胞異常的糖代謝行為被稱為「Warburg 效應」，Otto Warburg 也因為發現細胞呼吸氧化轉移酶而獲得了1931年的諾貝爾生理或醫學獎。

一個多世紀以來，癌細胞代謝一直被視為一種悖論。快速增殖的癌細胞為什麼會使用如此低效的葡萄糖代謝方式？這個問題一直是困擾科學家們。

近日，來自美國聖路易斯華盛頓大學教授 Gary J. Patti 領導的研究團隊就這一問題給出了新的解答。

該研究結果以：Saturation of the mitochondrial NADH shuttles drives aerobic glycolysis in proliferating cells 為題發表在 Molecular Cell 雜誌。藉助代謝組學技術，在分析了人類癌症細胞系的上百種不同的代謝路徑後，發現癌細胞的這種獨特代謝特徵是由於癌細胞中轉運一些關鍵營養物的通路達到飽和而導致的。

低效能的葡萄糖代謝途徑與細胞內的轉運系統密切相關。在癌細胞中，由於運輸葡萄糖的通路達到飽和，癌細胞不得不浪費葡萄糖。

技術層面，本研究藉助了一種稱為代謝組學的技術。在過去十年中，代謝組學和質譜學領域的進步飛速，現在已經達到了可以測量單個細胞中代謝分子的程度。在這項研究中，研究人員將代謝組學與穩定同位素示蹤劑相結合，以使他們能夠標記葡萄糖的不同部分，以便可以在細胞內跟蹤它，觀察葡萄糖進入線粒體或從細胞排泄的速度。

正是藉助這種方式，該團隊分析了60種人類癌症細胞的上百種不同的代謝路徑後發現：低效能的葡萄糖代謝途徑與細胞內的轉運系統密切相關。在癌細胞中，由於運輸葡萄糖的通路達到飽和，癌細胞不得不浪費葡萄糖。

線粒體是細胞內的關鍵細胞器，是細胞中產生能量的重要場所。但是，大部分分子都不能自由進出線粒體，它們需要一個轉運系統，從而將某些代謝物從線粒體外轉入到線粒體內部。

癌細胞想要讓葡萄糖在線粒體中代謝以便獲取更多的能量，葡萄糖衍生代謝物要通過轉運系統運到線粒體中，但是由於轉運系統能力有限，一些葡萄糖在這一過程中就被浪費了。打個比方，這就像一個浴缸水龍頭出水的速度比排水管排水的速度還要快，那麼最終就會使得水溢出到地板上。

為了從葡萄糖中最大化地提取能量，細胞必須將其轉化產物運輸到線粒體。因此，細胞的新陳代謝應該遵循某些生化規則，而探索為什麼腫瘤可能會打破這一規律則很有趣。研究結果卻表明，癌細胞其實並沒有超越這種規則。

當研究人員限制癌細胞吸收的葡萄糖量時，幾乎所有的葡萄糖都會進入線粒體。但隨着葡萄糖消耗量的增加，將葡萄糖衍生分子移動到線粒體中的速度卻跟不上了，轉運系統達到飽和, 造成了葡萄糖的浪費。

因此，癌細胞並不擁有全新的代謝模式。正如大多數細胞確實更喜歡氧化線粒體中的葡萄糖，而不是將其作為廢物排掉，癌細胞也不例外，它們似乎遵循與其他細胞相同的生化模式。

幾十年來，腫瘤高速消耗葡萄糖這一特性一直被臨牀醫生利用，也被作為診斷癌症和確定其發展階段的一種方式。這使得一些人認為，用藥物或無糖飲食限制葡萄糖攝取就可能會將癌細胞「餓死」。

但很明顯，這項研究的發現引發了對這種策略的質疑。研究結果表明，作為癌症標誌的葡萄糖發酵是線粒體轉運系統飽和的次要後果，而不是細胞增殖的獨特代謝驅動因素。這一結果也對癌症治療提出了新的挑戰，因為如果癌細胞的代謝與正常細胞越相似，那麼開發特異性針對腫瘤的藥物也就越難。

Gary J. Patti 教授補充道：我們可能需要重新思考如何最好地靶向癌症中的葡萄糖代謝。如果癌細胞吸收的葡萄糖比它們需要的多，並且浪費葡萄糖並不是疾病的驅動因素，那麼葡萄糖代謝可能並不像我們期待的那樣是具有吸引力的治療靶點。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2022.07.007