一年上市數量超十年總和，雙抗終於等到了黃金時代_風聞

創新藥的賽道從來不缺突破。

從1960年雙抗概念首次提出到2021年年底，近六十多年時間雙抗領域僅有卡妥索單抗、博納吐單抗、艾美賽珠單抗、Rybrevant四種產品上市，其中卡妥索單抗因表現不佳退市。（PS：根據此前抗體藥物命名規則，雙抗產品的後綴也是單抗）

與單抗、ADC、CAR-T等熱門賽道的百家爭鳴相比，雙抗賽道似乎要冷清許多。不過，風水輪流轉，如今寂靜了幾十年的雙抗賽道，終於起風了。

8月24日，強生的雙抗藥物Tecvayli在歐盟獲批上市，這是全球首個靶向BCMA/CD3的雙抗藥物，也是今年獲批上市的第五款雙抗。

僅用一年的數據，雙抗獲批數量已經超越此前總和。之後，又會發生什麼呢？

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BCMA／CD3雙抗，多發性骨髓瘤患者的新希望

近年來，雖然創新藥頻出，但距離我們真正征服腫瘤，還有很長的路要走。

例如，相對容易攻克的血液瘤領域，多發性骨髓瘤有效治療手段依然稀缺。在現有治療手段之下，幾乎所有患者都會復發，需要接受後續治療。但是，對於復發後的骨髓瘤患者，我們仍然沒有太好的治療方案。

但總體來説，腫瘤藥物的進步有目共睹。如今，雙抗的興起給多發性骨髓瘤患者帶來了新的希望。

8月24日，強生的Tecvayli雙抗獲批，成為首款用於治療復發/難治性多發性骨髓瘤成人患者的雙抗藥物。

Tecvayli雙抗的作用靶點是BCMA和CD3。CD3是T細胞表面的一種跨膜抗原，表達B細胞成熟抗原（BCMA）是一種腫瘤相關抗原，在惡性骨髓瘤等腫瘤細胞表面高表達。

簡單來説，Tecvayli雙抗擁有兩隻手，一隻靶向BCMA的手負責抓住癌細胞，另一隻手負責將CD3陽性T細胞拽到癌細胞附近，使得其能夠對癌細胞一招斃命。

在實際臨牀中，Tecvayli的表現也算可圈可點。在一項名為MajesTEC-1的 1/2 期臨牀試驗中，納入了165名患者多發性骨髓瘤患者，其中的104名患者在接受了五種治療後，總緩解率仍然達到了63%。

值得一提的是，58.8%的患者獲得非常好的部分緩解，39.4%患者出現了完全緩解。患者的中位無進展生存期為11.3個月，中位總生存期為18.4個月。

Tecvayli的出現，不僅僅意味着血液瘤患者的新希望，也意味着雙抗賽道的熱度和希望。

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2022雙抗爆發元年：1年獲批上市產品超此前總和

實際上，Tecvayli已經是今年以來第五款獲批上市的雙抗藥物。

今年1月份，在美國獲批上市的Kimmtrak雙抗，點燃了雙抗領域的第一把火。

Kimmtrak既是第一款靶向gp100/CD3的新型T細胞受體（TCR）雙抗療法，也是第一個獲得FDA批准用於治療不可切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤的療法。

還是在1月，FDA又批准了羅氏靶向Ang-2/VEGF-A的雙抗藥物Vabysmo，用於治療新生血管性或濕性年齡相關性黃斑變性和糖尿病黃斑水腫。

Vabysmo也是第一個被批准用於眼部治療的雙特異性抗體。對與雙抗領域來説，這也意味着雙抗適應症不再被侷限於血液瘤和實體瘤。

看起來，這兩款雙抗是不是已經很厲害了，但這還沒完。

6月份，羅氏的CD20/CD3雙抗藥物Lunsumio在歐洲上市，成為了全球範圍內的首款CD20/CD3單抗。在臨牀試驗中Lunsumio也展示出了成為CAR-T療法強力競爭對手的實力。

對於國內雙抗玩家來説，更具有意義的應該是康方生物的雙抗產品獲批。

6月29日，康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗KN046獲批上市，用於末線治療宮頸癌。這是全球範圍內，首個問世的PD-1/CTLA-4雙抗。

過去，PD-1與CTLA-4聯合用藥對多個癌種都有不錯的效果，不過聯合用藥的缺點是有着較為嚴重的不良反應。

而相比於聯合療法，PD-1/CTLA-4雙抗則會更有效、更安全。而康方也成為了第一個吃螃蟹的人，為後來的國內玩家開闢了一條可行的路。

可以説，今年問世的雙抗，都在刷新着雙抗領域的天花板，也為雙抗的未來帶去了更多的想象空間。

如果拉長週期來看，2022年以來全球範圍內獲批上市雙抗數量已，創造了歷史新高。

正如上圖所示，在今年之前，獲批的雙抗也就4款。

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雙抗大爆發背後，技術瓶頸被打破

看到這裏，你是不是也會有這樣的疑問，從起步時間來看，雙抗領域的起步並不算晚，那麼為什麼在過去的十幾年間，雙抗都發展緩慢，在今年卻突然爆發了？

答案或許是，厚積薄發。

雖然雙抗概念看似簡單，似乎只要隨意將兩個抗體拼在一起，就能得到一個更強的創新藥。但在實際研發過程中面臨着諸多制約，技術上每向前走一步都無比艱難。

具體來説，此前在雙抗領域的制約主要在於兩方面，一是成藥和產業化效率低，另一是藥物半衰期短。

我們知道，雙抗藥物按照結構可以分為存在Fc區（可結晶區）的IgG樣雙抗和不含Fc區的非IgG樣雙抗。

對於存在Fc區的IgG樣雙抗來説，研發過程中的需要解決的是抗體結構錯配問題，這就是鏈交換問題。也是因此，導致雙抗產業化效率低、雜質蛋白多。

對於這一問題，全球不少大藥企都推出了自己雙抗技術平台，比如KiH、Crossmab、DuoBody等平台，通過這些平台雙抗輕重鏈錯配問題逐步得到解決。

而對於不含Fc區的非IgG樣雙抗來説，問題則在於半衰期較短。不含Fc區的非IgG樣雙抗分子量較小，易被靶細胞溶酶體降解，導致半衰期通常僅有兩小時。Blincyto就是如如此，半衰期兩小時，患者需要經常服藥。這一點也成為了制約Blincyto銷售的因素之一。

針對雙抗的這一弊端，藥企目前通過設計不同平台來提升雙抗的半衰期來解決。曾經橫在雙抗研發領域的瓶頸，逐一被打破。也正因此，雙抗迎來了豐收期。

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總結

總而言之，正是由於過去幾十年醫學界不斷的努力，將桎梏雙抗的枷鎖層層打破，如今我們才能看到雙抗爆發式的成功。

不過，雙抗未來仍有不少可以提升之處，比如針對實體瘤的探索。由於血液瘤藥物的開發難度更低，目前雙抗的大部分成就都是基於血液瘤。

但只有突破了實體瘤適應症，才能給給雙抗的想象空間帶來指數級別增長。就像DS-8201突破ADC的天花板一樣。

但毋庸置疑的是，在雙抗領域，同樣的故事或許也將上演。隨着雙抗領域更多的藥企湧入，天花板勢必會不斷被抬高。

僅在國內，包括康方生物、康寧傑瑞製藥、百濟神州、信達生物、恆瑞醫藥、宜明昂科、岸邁生物、友芝友等多家藥企紛紛入局。

在即將開啓的雙抗的黃金時代，必然也少不了國內藥企的身影。