二十多年磨出利劍！科學家繪製首張人體免疫系統物理連接圖譜_風聞

　　人體免疫系統由分佈在全身循環的細胞網絡組成，每一種類型的免疫細胞都有自己的職責，其中一些負責監測入侵的外來病原體。一旦發現威脅，它們就需要將信號傳遞給其他細胞，以啓動有效的免疫反應。細胞間信號傳遞的一種方式是通過其表面的蛋白質與其他細胞表面匹配的受體蛋白質相結合。　　雖然該領域已經進行了幾十年的研究，但許多具有臨牀重要性的免疫受體被視為“孤兒”受體，它們的生理性配體仍未被發現。如果不能系統地瞭解免疫細胞之間的物理相互作用，想要全面瞭解免疫功能的努力充其量只能是拼湊起來的。

　　近日，發表在**《Nature》上的一項研究中，來自威康桑格研究所、蘇黎世聯邦理工學院（ETH）領導的研究團隊用了二十多年的時間，繪製出首張關於人類免疫系統物理連接網絡的圖譜。該圖譜揭示了人體免疫細胞是如何連接和通訊的，還發現了許多以前未知的相互作用。該研究為臨牀免疫療法的長期未知問題提供了答案，併為未來開發新療法提供了更多關鍵線索。**　　近十幾年來，免疫療法在治療疾病領域已顯示出巨大的潛力，尤其是在治療某些類型的癌症方面。然而，成功的免疫療法僅適用於少數患者和特定疾病，這導致大部分患者無法從這些先進的免疫療法中受益。

　　為了解決這些長期以來的問題，在這項研究中，該團隊首先開發了一種高通量表面受體篩選的方法（SAVEXIS），該方法解決了以往方法中的幾個關鍵限制，使在消耗少量蛋白質的同時篩選成千上萬種相互作用成為可能。

　　利用SAVEXIS，研究人員系統地繪製了一個跨重組文庫中的直接蛋白質相互作用，該文庫中包含了大多數可以在人類免疫細胞上檢測到的表面蛋白。然後，通過使用大量的計算和數學分析方法創建了一張連接人類免疫細胞受體的圖譜，從而揭示出免疫細胞之間每次通訊的細胞類型、信使以及的相對速度。　　研究人員還確定了28種新的相互作用。這些相互作用不在已有的文獻中，從而將人類免疫系統中已知的高可信度相互作用的總數增加了20%。這些相互作用中還包括此前孤兒免疫檢查點受體VISTA的內源性非腫瘤配體，以及非經典MHC分子HLA-E和HLA-F。

　　值得一提的是，雖然文庫使用循環免疫細胞作為來源，但免疫系統跨越了人體各種器官，每一個器官都可能是理解相互作用的生物學關鍵。因此，研究人員試圖通過創建一個交互式圖譜來將網絡相互作用放到相關背景中去分析，該圖譜繪製了在人體組織的單細胞表達數據集中檢測到的受體及其配體的位置。

　　該交互式圖譜（鏈接在文末）允許進行多種分析，範圍從總結不同組織整體免疫細胞羣的連接性到推斷細胞與細胞之間能夠進行特定的受體相互作用。

　　有了這張圖譜，就有可能看到不同疾病對整個免疫系統的影響，並研究與免疫細胞表面不同蛋白質結合的新療法。

　　研究人員表示，細胞表面蛋白質比任何其他類型的蛋白質更有可能被作為新藥的靶點，因為它們會對藥物的可及性以及對細胞接收的信號產生重大影響。

　　該研究共同通訊作者、ETH分子系統生物學研究所Berend Snijder教授説：“免疫療法與人體免疫系統合作，對抗癌症和自身免疫等疾病。但它們僅對某些患者非常有效，從而導致許多患者得不到有效治療。我們的研究是20多年工作的成果，它可能是理解為什麼這些治療方法在某些患者中更有效的關鍵，以及該如何對它們進行調整，從而確保讓更多患者受益。這項研究對於理解免疫系統內部工作機制來説是一個巨大的進步。希望世界各地的研究人員能夠利用它來幫助開發與人體防禦機制相關的新療法。”

　　論文鏈接：　　https://dx.doi.org/10.1038/s41586-022-05028-x

　　免疫相互作用交互式圖譜鏈接：　　https://www.sanger.ac.uk/tool/immune-interaction/immune-interaction/