Cell子刊：模擬禁食可重塑機體免疫，提高癌症免疫治療效果_風聞

目前，免疫療法在黑色素瘤、肺癌和結直腸癌的治療中均取得了非常積極的進展，然而，免疫療法的有效性迄今為止也僅限於特定的癌症類型，且仍有大多數患者對免疫療法的治療效果並不積極。此外，值得注意的是，免疫療法，甚至是聯合使用免疫療法還會增加不良事件的風險，這也嚴重限制了它們在臨牀中的應用。

在過去的十年中，使用一些營養成分模擬禁食，即禁食模擬飲食（Fasting Mimicking Diet，FMD），能夠有利於促進免疫系統的恢復，並與化療、放療、激素治療等發揮協同作用，以實現更好的抗腫瘤反應，甚至在某些臨牀前腫瘤模型中使得腫瘤得到根除。

2022 年 8 月 23 日，來自意大利 FIRC 分子腫瘤研究所等單位的研究團隊在 Cell Reports 發表了題為：Fasting renders immunotherapy effective against low-immunogenic breast cancer while reducing side effects 的研究論文，他們證明了禁食模擬飲食（FMD）可以增強低免疫原性三陰性乳腺癌（TNBC）的抗腫瘤免疫反應，並可減少其副作用。

禁食模擬飲食可以作用於腫瘤微環境，增加了低免疫原性的三陰性乳腺癌（TNBC）中免疫治療（抗 PD-L1 和抗 OX40）的效果。此外，FMD 還可以通過阻止免疫反應的過度激活，減少免疫相關不良事件（irAEs）的發生。

禁食模擬飲食聯合抗 OX40/抗 PD-L1 可阻止乳腺癌的進展首先，研究人員將 4T1 乳腺癌細胞原位植入小鼠乳腺脂肪墊，然後用抗 OX40/抗 PD-L1 單獨或聯合治療，並設置禁食模擬飲食（FMD）治療組和標準飲食組（AL）。結果表明，與標準飲食組相比，僅用 IgG 治療的 FMD 組表現出抑制腫瘤生長；而抗 PD-L1 單藥治療在 AL 組和 FMD 組均未顯示任何抗腫瘤效果；抗 OX40 治療在 AL 組小鼠中沒有抗腫瘤作用，而在餵食 FMD 的小鼠中則可以延緩腫瘤的生長。聯合抗 OX40/抗 PD-L1 治療可以減少標準飲食組的腫瘤腫塊，而與 FMD 聯合治療效果則更有效。同時，與其他組相比，FMD 聯合免疫治療顯著延長小鼠生存期。

為了確定免疫系統在其中的作用，他們在 NSG 免疫缺陷乳腺癌小鼠中使用了相同的治療方案。禁食模擬飲食聯合抗 OX40/抗 PD-L1 治療在免疫缺陷小鼠中已不再有效，提示 FMD 聯合抗 OX40/抗 PD-L1 治療的抗腫瘤作用是由免疫系統介導的。

禁食模擬飲食聯合抗 OX40/抗 PD-L1 治療通過促進 T 細胞活化來增強抗腫瘤反應為了探討禁食模擬飲食如何提高抗腫瘤活性，他們從乳腺癌小鼠模型中分離出 CD45 陽性腫瘤浸潤性免疫細胞，並進行單細胞轉錄組測序（scRNA-seq）。基於無偏頗的聚類方法，他們共鑑定出 14 個細胞亞羣。其中，與所有其他實驗條件相比，FMD 聯合免疫治療組激活的 CD8 T 細胞、CD4 T 細胞相對富集最多。

與其他實驗組相比，禁食模擬飲食聯合免疫治療還增加了腫瘤免疫浸潤中細胞毒活性相關基因的表達和 CD8 T 細胞活化百分率。相反，參與細胞毒性負調控的基因則在 FMD 聯合免疫治療組中顯著下調。隨後，他們也通過流式分選術和免疫組化實驗在蛋白水平上確認了上述轉錄組分析結果。後續的實驗結果還表明，不僅僅對於適應性免疫，FMD 也可以重塑機體的先天免疫系統，進一步促進抗腫瘤免疫。禁食模擬飲食重塑腫瘤間質，使腫瘤血管恢復正常由於乳腺癌中膠原蛋白的大量沉積促進了腫瘤的發展和進展，通常與預後不良有關，因此他們研究了 FMD 是否會影響膠原重塑和腫瘤基質結構。他們觀察到，與標準飲食組相比，FMD 組腫瘤牀內膠原纖維沉積減少，其膠原纖維的線形和密度也較低。腫瘤血管恢復正常可以提高免疫治療的療效，改善腫瘤血管灌注，促進腫瘤微環境中的免疫效應細胞的浸潤。為了確定 FMD 聯合免疫治療是否也影響腫瘤血管新生，他們分析了治療期間的腫瘤血管情況。與標準飲食組相比，FMD 組中腫瘤內皮細胞和周細胞的數量降低，但周細胞定位沒有受損。在標準飲食組，內皮細胞更細長，形成緻密的血管網；相反，在 FMD 組中，內皮細胞看起來不成熟且分支不良。這提示 FMD 通過減少膠原蛋白積累和重塑腫瘤血管網絡，進而促進免疫細胞的浸潤。

禁食模擬飲食可降低與免疫治療相關的過敏反應風險由於某些患者容易出現嚴重不良反應，因此限制了免疫治療的應用。研究者發現，在餵食標準飼料的小鼠中，抗 PD-L1 和抗 OX-40 的重複單次或聯合處理具有致命的副作用，但在同樣接受禁食模擬飲食的小鼠中卻沒有觀察到這種致命作用。進一步的分析顯示，FMD 誘導的淋巴細胞、單核細胞、粒細胞和血小板的變化可以阻止或減弱 MPO、組胺、VEGF 等決定過敏反應的因素的釋放，而不影響免疫治療療效。

禁食模擬飲食在 TS/A 乳腺癌模型中同樣有效接下來，他們探討了 FMD 與抗 OX40/抗 PD-L1 治療是否也能有效治療另一種低免疫原性乳腺腫瘤模型——TS/A。他們觀察到，與標準飲食相比，FMD 提高了 TS/A 乳腺癌抗 OX40/抗 PD-L1 治療中的抗腫瘤反應，並有效阻止了腫瘤的生長，而單獨的 FMD 在 TS/A 腫瘤中並沒有顯著的抗腫瘤作用。在 TS/A 模型中，FMD 本身並不增加 CD3 T 細胞和 CD8 T 細胞的免疫浸潤，不影響 CD8 T 細胞的激活，而是可以使細胞毒性增強並使促進 CD8 T 淋巴細胞增殖。

此外，單獨的禁食模擬飲食，以及標準飲食聯合免疫治療，可增加免疫抑制性 Treg 細胞的百分比，而 FMD 聯合免疫治療則可阻止這種增加。同時，正如在 4T1 模型中觀察到的那樣，FMD 不僅重塑了 TS/A 模型的腫瘤微環境細胞成分，而且重塑了腫瘤牀中膠原纖維的結構和組織。綜上所述，本研究結果表明，禁食模擬飲食聯合抗 OX40/抗 PD-L1 治療可增強兩種不同低免疫原性三陰性乳腺癌亞型（4T1 和 TS/A）的抗腫瘤免疫應答，減少腫瘤體積。更加深入的分析顯示，禁食模擬飲食可能通過重塑免疫系統和腫瘤微環境來增強免疫治療的療效。因此，禁食模擬飲食可能代表着一種很有前景的營養干預，應該在未來臨牀試驗中測試它們對免疫治療致敏低免疫原性腫瘤的效果，以提高免疫治療的應用範圍，造福更多患者。FMD 是該研究的通訊作者 Valter Longo 提出的一種飲食方法。該方法以低熱量、低糖、低蛋白，但是高不飽和脂肪酸的食物為主要組成，幷包含了大量的水分與植物纖維，力圖降低總熱量的攝入。FMD 一般以每月 1 次的頻率進行，每次持續 5 天，這能使身體有足夠的時間發生禁食相關的適應性變化，被認為有助於抗衰老和改善健康。2014年，Valter Longo 教授成立了 L-Nutra 公司，並隨後發佈了第一款 FMD 商業化產品——ProLon，致力於將 FMD 做成標準化的臨牀可用產品。特別提醒：該研究結論僅限於腫瘤小鼠模型，僅供學術研究參考。未在臨牀研究中證實，相關患者請勿隨意模仿嘗試。論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111256