在神經元之外，星形膠質細胞是如何導致大腦疾病的？_風聞

我們都知道，大腦中最重要的是神經元，它們負責了我們的思考、記憶、工作等重要活動。也正因此，大多數腦部疾病也是因為神經元出了問題。而大腦中的另一種含量豐富的細胞——星形膠質細胞（astrocyte），往往被忽視了。近年來，科學家們發現，星形膠質細胞在大腦發育和相關疾病中發揮着關鍵作用。例如，缺少星形膠質細胞的情況下，神經元無法形成連接和信息交流。將受疾病影響的星形膠質細胞與健康的神經元混合，這些神經元也將出現疾病跡象。而出現神經發育障礙影響的神經元與健康的星形膠質細胞接觸，神經元的功能將得到改善。但科學家們尚未確定這些功能究竟是由星形膠質細胞中的哪些分子負責的。2022年8月30日，索爾克研究所的 Nicola Allen 等人在 Nature Neuroscience 期刊發表了題為：Aberrant astrocyte protein secretion contributes to altered neuronal development in multiple models of neurodevelopmental disorders 的研究論文。該研究表明，大腦中星形膠質細胞產生的一種蛋白——胰島素樣生長因子結合蛋白2（IGFBP2），會干擾Rett綜合徵、脆性X染色體綜合徵、唐氏綜合徵這些神經發育障礙疾病小鼠模型的神經元發育，而阻斷 IGFBP2 則可以減少小鼠大腦中的疾病跡象。

該研究的領導者 Nicola Allen 副教授表示，這些發現是研究大腦中所有細胞（不僅僅是神經元）如何在神經發育障礙中相互作用的的一部分，這為通過靶向星形膠質細胞來治療神經發育障礙疾病的潛在療法打開了大門。Nicola Allen在這項最新研究中，研究團隊從具有導致Rett綜合徵、脆性X染色體綜合徵、唐氏綜合徵的基因突變小鼠或健康小鼠的發育中的大腦中分離出星形膠質細胞和神經元。然後他們確定了每組星形膠質細胞產生的1235種不同蛋白質的水平。他們發現，這三種疾病小鼠模型中的每種疾病中都存在數百種蛋白質水平異常，所有三種疾病共同擁有120種蛋白質水平異常，其中88種蛋白質水平高於正常水平，32種蛋白質水平低於正常水平。

該論文的第一作者 Alison Caldwell 表示，在這些疾病之間竟然有着如此多的共有的蛋白質水平變化，而且星形膠質細胞的蛋白質水平出現了非常多的變化，這突出了星形膠質細胞對正常神經元發育的重要性。胰島素樣生長因子（IGF）可以減輕患有神經發育障礙的小鼠的疾病症狀。長期以來，科學家們一直認為這種治療方法之所以有效，是因為神經發育障礙的神經元無法產生足夠的 IGF，而這項最新研究則提出了一個完全不同的解釋。研究團隊發現，Rett綜合徵、脆性X染色體綜合徵、唐氏綜合徵的基因突變小鼠模型的星形膠質細胞都會高水平表達胰島素樣生長因子結合蛋白2（IGFBP2），而它能夠阻斷胰島素樣生長因子（IGF）。這項研究告訴了我們，事實上神經元正在大量製造胰島素樣生長因子（IGF），只是它們無法到達需要的位置發揮作用，這是因為星形膠質細胞製造的胰島素樣生長因子結合蛋白2（IGFBP2）干擾了 IGF 的作用。進一步研究顯示，星形膠質細胞產生的過量 IGFBP2 蛋白會減緩神經元生長，而阻斷 Rett綜合徵的星形膠質細胞產生 IGFBP2 蛋白，則會增強神經元生長。此外，對Rett綜合徵小鼠進行 IGFBP2 抗體治療時，它們大腦中的疾病跡象會減少。

該研究還發現，增加的 BMP 信號是包括 IGFBP2 在內的蛋白質水平變化的上游影響因素，而且，阻斷Rett綜合徵和脆性X染色體綜合徵的星形膠質細胞中的 BMP 信號會逆轉對神經突生長的抑制作用。Nicola Allen 副教授表示，將這一發現應用到人類疾病治療中，還有很長的路要走，但這項研究很有希望，與其使用 IGF 進行全身性治療，不如靶向大腦中星形膠質細胞的 IGFBP2。最後，研究團隊表示，正在計劃進一步實驗以更好地瞭解 IGFBP2，同時也計劃進一步研究在這些疾病模型的星形膠質細胞中發現的其他異常表達的蛋白質。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41593-022-01150-1