AI製藥，如何變革新藥發現模式？_風聞

文/觀察未來科技

2022年8月25日，華盛頓大學（University of Washington）David Baker教授團隊在《細胞》雜誌上發表論文，利用AI技術平台精準地從頭設計出能夠穿過細胞膜的大環多肽分子，開闢了設計全新口服藥物的新途徑。在這項研究中，科學家們進一步擴展了AI設計平台的應用範圍，把目光轉向了一類稱為大環多肽（macrocyclic peptides）的化合物。這些大分子與小分子藥物相比，具有更大的表面積與靶點蛋白結合，從而能夠靶向很多小分子不能影響的蛋白相互作用。

與抗體相比它們的分子量更小，可能可以穿過細胞膜來靶向細胞內靶點，並且具有可以口服，並且穿越血腦屏障的潛力。不過，找到能夠穿越細胞膜的大環多肽並不是一件容易的事。**此前主要發現方式是通過建立包含上百萬分子的化合物庫，然後進行層層篩選。**而此次，研究人員則是基於這些大環多肽穿過細胞膜的結構特徵，讓AI來設計出化合物的序列——科學家們利用AI平台設計出184種由6-12個氨基酸組成的大環多肽。這些多肽包含着多種傳統大環分子中不常見的化學修飾。重要的是，在設計的時候，AI平台就已經能夠預測出它們最後的摺疊形狀。

人工智能展現出在製藥業的優勢和潛力，是其他技術無可比擬的。尤其是在AlphaFold誕生之後，2021年7月15日，AlphaFold2的論文發表**，同時公開的還有免費的開源代碼等信息，讓業內的研究人員們可以打造屬於自己的版本。一週後，DeepMind宣佈已經用AlphaFold預測了人體內近乎所有蛋白質的結構，以及20個其他被大量研究的生物體的完整“蛋白質組”，其中包括小鼠和大腸桿菌，累計共有36.5萬個結構。今年，DeepMind還計劃發佈總計1億多個結構預測——相當於所有已知蛋白的近一半，是蛋白質數據銀行（PDB）結構數據庫中經過實驗解析的蛋白數量的幾百倍之多。**要知道，過去半個多世紀，人類一共解析了五萬多個人源蛋白質的結構，人類蛋白質組裏大約17%的氨基酸已有結構信息；而AlphaFold的預測結構將這一數字從17%大幅提高到58%；**因為無固定結構的氨基酸比例很大，58%的結構預測幾乎已經接近極限。**正如此次研究中，人工智能所展現的能力一樣，AI不僅改變了科學家測定蛋白質結構的方式，一些研究人員還在利用這些工具打造全新的蛋白質。在人工智能的助力下，現在，跳過高通量篩選直接合成候選藥物的策略不再遙不可及。