Nature：科學家利用工程化酵母首次從頭合成抗癌藥物_風聞

數千年以來，由於植物在治療人類疾病中發揮着不可或缺的作用，藥物植物資源的開發和利用一直是生命科學的研究重點。單萜吲哚生物鹼（MIA）是主要存在於龍膽科植物中的植物次生代謝物，因其具有顯著的結構多樣性、生物活性和成藥率高等特點，一直是天然藥物研究領域的熱點。迄今為止，已報道的MIA約3000個，應用於臨牀藥物有數十個，其中包括廣泛使用的抗癌藥物長春花鹼（vinblastine）和長春新鹼（Vincristine），它們已被列入世界衞生組織的基本藥物清單，是市面上少數成熟的單萜吲哚生物鹼藥物典範。

上世紀五十年代，加拿大醫生Robert Laing Noble和Charles Thomas Beer從馬達加斯加夾竹桃科植物長春花（Catharanthus roseus）的葉子中首次分離出長春鹼中的兩種生物活性成分（前體）vindoline和catharanthine。這一成果被認為是化學療法發展的里程碑。

Catharanthus roseus

然而，由於長春鹼高度複雜的結構，導致其很難通過化學合成。雖然長春花比較常見，但要生產1克長春鹼需要2000公斤以上長春花的幹葉子。

2019年夏天開始，一些需要化療的癌症患者不得不中斷治療，原因就是因為長春鹼的全球供應鏈已出現嚴重缺貨。FDA也不得不將長春鹼和長春新鹼列為2019-2020年的短缺藥物。雖然這種情況到了2021年後有所緩解，但未來還可能會因為不確定因素導致供應鏈再次出現短缺。

北京時間9月1日，發表在《Nature》上的一項新研究中，來自丹麥技術大學（DTU）領導的國際跨學科研究團隊使用高度工程化的酵母首次從頭微生物合成長春鹼和長春新鹼，以及體外化學偶聯長春鹼。該研究除了首次展示這些常用抗癌藥物的全新供應鏈之外，還展示了插入微生物細胞工廠的最長生物合成途徑。後者將具有廣闊的應用前景。

這項研究始於2015年，該團隊在當時並不知道合成長春鹼所需的全部途徑，也沒有意識到市面上會面臨藥物供應嚴重短缺的問題。他們只是為了證明微生物製造單萜吲哚生物鹼（MIA）的可行性，而且還選擇了植物化學中已知最複雜的化學品之一——長春鹼。

研究人員表示，該研究可能會產生完全獨立於作物種植因素（如植物疾病和自然災害）的長春鹼等其他生物鹼的新來源。

這項新研究展示了一個非常長的生物合成途徑，該途徑被重構為微生物細胞工廠，涉及從酵母天然代謝產物香葉基焦磷酸鹽和色氨酸到長春鹼和長春新鹼的30個酶促步驟，總共進行了56次基因編輯，包括來自植物的34個異源基因的表達，以及10個酵母基因的缺失、敲除和過表達，從而改善對長春鹼和長春新鹼從頭生產的前體供應。

該研究在酵母中重構的代謝途徑是迄今為止在微生物中構建的最長生物合成途徑。

對於一些急需的治療藥物，使用傳統的化學方法合成起來太過複雜；而這項新研究表明，可以從幾乎所有生物體中提取非常長且複雜的代謝途徑在酵母中從頭合成。由於酵母具有可擴展性，這意味着有朝一日，工程化酵母可以提供長春鹼以及該天然產物家族中的3000種其他相關分子。這不僅會增加供應量，還降低了藥物成本，而且生產藥物的方式也是環保的，因為它消除了從敏感生態系統中收穫植物的需求。

該研究共同通訊作者、DTU高級研究員Michael Krogh Jensen博士補充道：生物技術帶來了一些令人興奮的東西，因為化學合成很難規模化，而且自然資源是有限的。我們認為第三種方法——發酵或全細胞製造，可以通過生物技術讓微生物細胞產生一些複雜的化學物質，”

該團隊表示，在工業規模的發酵罐中利用廉價和可再生基質生產植物藥物有助於緩解未來的藥品供應短缺問題，同時可以創造一個不依賴於養殖或稀有生物的更可持續的經濟。他們補充説，這項研究是一個概念證明，但在升級和進一步優化細胞工廠以降低生產成本方面還有很長的路要走。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05157-3