AI賦能創新藥物研發，未來可期_風聞

魯白清華大學教授

大家好，我是來自清華大學的魯白。今天想和大家聊一聊生命科學未來發展趨勢中最值得關注的領域之人工智能在創新藥物研發中的應用。

新藥研發，一般分為臨牀前和臨牀兩個階段，其中臨牀前階段包括靶點的發現和確認、新藥分子的篩選、先導化合物、臨牀候選化合物的選擇這些過程。通過向監管部門申請IND（新藥臨牀研究審批），藥物分子便可進入臨牀試驗階段。

經過這三期所謂的“隨機雙盲安慰劑對照”試驗，最後經過政府藥監部門的批准，新藥才可上市。**可以説整個研發週期相當漫長、耗費巨大，且成功率非常低。**分析其原因，有以下幾個方面：首先，儘管生物醫學研究取得了長足的進步，但目前我們對疾病發生、發展機理的認識還是相當不夠的；第二，高質量的藥物靶點很難找到；第三，我們在驗證藥物療效時往往用的是動物模型，因此並不能準確地預測藥物分子在人身上的療效；

第四，缺乏能夠反映疾病進程和藥效的生物標誌物；第五，人與人是不同的，所以在臨牀實驗時需要選擇相對同質化的病人；最後也是最重要的，就是很難找到基於機理的原創新藥。

**傳統的製藥界有一個“反摩爾定理”，即對新藥的研發投入逐年在增加，產出卻在逐年減少。**譬如説每十億美金的投入所能產生的新藥，每隔九年就會減少一半，這就使得大型跨國公司在藥物研發過程中的成本變得越來越高，已經達到28億美元研製一款新藥的程度。即便是小型的生物高科技公司，對一款新藥研發成功所投入的資金也要達到13億美元的資金。此外經分析發現，大型公司近半數以上的創新藥並非自己研發，而是靠外部引進、研發合作或者收購兼併。這就是我們傳統制藥界的現狀，亟需改變。

**那麼一個改變、衝擊傳統制藥界的機會，就是人工智能的應用。**而優質標準化的大數據，巨大的算力，新的好的算法為人工智能在製藥界的應用創造了先決條件。近年來隨着技術的不斷發展，人工智能在藥物研發中的應用也取得了一些進步。

首先是靶點發現。人工智能程序——AlphaFold2的出現，為藥物靶點的發現提供了一種更高效的方法。將來藥物靶點的結構解析，不再需要通過傳統的X光晶體衍射或者冷凍電鏡的方法，而是直接通過氨基酸序列就可以預測。

其次是藥物分子尋找。經過多年的積累，已經有了非常龐大的藥物分子數據庫，通過深度學習，挖掘、分析藥物分子數據庫，便可以快速找到所需要的藥物分子。

最後就是人工智能在臨牀的應用。臨牀的數據往往集中在各家醫院，數量比較少，而且沒有標準化，因此很難將數據打通，這就使得人工智能的應用有一定的困難。

那麼AI在創新藥物研發的哪些階段已經得到了應用呢？大致包含五個方面：1）靶點和藥物分字的發現；2）信息的聚集和整合；3）老藥新用，即通過人工智能計算推導，可以將一些老的藥物應用到治療其他疾病上；4）臨牀前研究，包括藥理、毒理、藥代動力學等等；5）臨牀實驗。

這裏給大家舉一個例子，是2019年發表在《Nature Biotechnology》上，由Insilico公司做的一個案例。他們想要尋找一個叫DDR1的蛋白激酶的抑制劑，用來治療纖維化等疾病。通過人工智能深度學習、分析計算，僅僅花了46天的時間，就從藥物靶點一直找到了候選化合物。大大降低了研發的時間和成本，提高了成功率。

然而，AI在臨牀上的應用實際上並不多。我們可以分析一下上圖中AI製藥公司在整個研發鏈上的分佈，不難發現絕大多數的AI創業公司都集中在藥物發現這個階段，也就是研發早期，而在臨牀前研究以及臨牀試驗環節，相對較少。

那麼接下來，我就想跟大家聊一聊我自己在AI應用到臨牀研究上的一些心得體會。

**第一個案例，我把它叫做“逆向轉化模式”。**我和我的同事們通過構建一個臨牀大隊列——“C3腦血管病隊列”，大概有15000個腦血管病的病人，對這些病人進行多維度的、多組學的大數據收集，包括臨牀數據、影像學數據、基因組學數據、蛋白組學數據等等。然後用人工智能對這些數據進行挖掘、分析，進而找到新靶點，新的干預方式，再回到臨牀前，回到基礎科學研究的實驗室去驗證。之後，針對這些靶點開發出新的藥物分子，再進入臨牀，這樣便完成了一個所謂的逆向轉化的過程。

**相比直接從基礎研究到靶點發現、找到藥物分子再進入臨牀這樣的傳統藥物研發過程，逆向轉化將大大縮短時間，降低支出，還有可能極大地提高成功率。**目前“逆向轉化模式”取得了初步的成功，我們已經找到了幾十個新的，針對腦卒中（俗稱“中風”）的藥物靶點。

**我想講的第二個案例，是將人工智能應用於ALS即漸凍症，並快速找到新靶點、新藥的過程。**簡單來説，第一步通過人工智能挖掘找到新的靶點，然後看看這個新的靶點有沒有藥物分子，不論這個藥物分子是已有的還是新開發的。找到可用的藥物分子後，再在人幹細胞衍生的運動神經元體外模型上進行驗證。這個方法，我們把它叫做“Clinical trial on dish”，也稱“碟子裏面的臨牀實驗”。

比如説有100個病人，我們就可以把他們的血細胞拿過來，變成IPSC即幹細胞，再把幹細胞變成運動神經元進行培養，總共有100碟，然後把這個藥加到這100碟裏面。假如有22個病人的運動神經元對這個藥物有反應，我們就請這22個病人來醫院，針對他們進行臨牀實驗，這種做法將大大提高臨牀實驗的精準性。

然而要想實現在“碟子裏做臨牀實驗”，就需要有很多病人及其數據。所以我們就和病人社團合作。有一位很出名的叫做蔡磊的京東高管，他本人是一個病人。他通過自己的努力，構建了一個病人社羣，裏面聚集了好幾千病人的數據，包括病人在醫院裏面的數據、出院後的數據、病程的自我評估等等。

還有一個數據羣是北京大學第三醫院樊東昇教授構建的ALS（漸凍症）病人隊列羣，也有將近1000名病人，他們的數據已經收集跟分析好了。這樣的病人隊列羣，我們把它叫做“為臨牀準備的隊列”，我們可以根據需求去找到類似的病人，請他到我們的臨牀實驗裏面來，這樣就會提高我們臨牀實驗的精準度和成功率。

最後在進行臨牀實驗時，我們也用到了人工智能技術。大家都知道漸凍症的病人説話發音隨着時間的推移，會越來越困難。用人工智能語音識別就可以定量監測他們的語音變化，也可以觀察藥物的療效如何。

此外，漸凍症病人手的運動功能會逐漸喪失，我們希望通過人工智能識別病人寫字、畫圖時力量、速度和穩定性的變化，來鑑別其運動功能的改變，從而給我們的治療提供有效的依據。

**可以説，在對漸凍症治療的這個案例中，從發現藥物靶點到臨牀試驗的全過程，人工智能都得到了很好的應用，這是一個端至端的 “產學患醫”新模式。**願在不久的將來，人工智能可以更深度地參與到疾病的治療當中，為全人類的健康保駕護航。此次造就X拜耳“未來大會·洞見生命力”，共邀請了7位專家學者分享他們的洞見，共同探討未來健康與農業、人文社會與企業發展等熱點話題，暢想人類未來“生命力”的無限可能。