宮頸癌9價疫苗有條件批准，院士領銜詮釋，但誤讀安全性_風聞

4年前，宮頸癌9價疫苗在中國大陸有條件上市。

該疫苗上市前已被高度關注，加上其審批過程僅用了8天，被媒體譽為“火箭速度”，是中國藥品審批史上最快者，很可能後無來者。

為了回應方方面面的關切，以馬丁院士領銜的7人專家團隊，在中國醫藥報上對此事件進行了詮釋。

2018-05-18 詮釋發表於中國醫藥報

以下為詮釋的全文，陶醫生對疫苗名稱做了統一的修訂，即用【宮頸癌疫苗】替代【HPV疫苗】，並對該詮釋在全網神秘消失進行了點評

2018年4月28日，國家藥品監督管理局（簡稱國家藥監局）有條件批准用於預防人乳頭狀瘤病毒（HPV）持續感染、宮頸病變及宮頸癌的宮頸癌9價疫苗在中國大陸上市。

涉及該疫苗的一些相關問題引起社會廣泛關注，本文就公眾重點關注的問題從專業角度進行解答，希望對中國廣大醫務人員和疫苗接種者給予科學用藥指導。

一、高危型HPV感染導致宮頸癌發生是“常見病毒感染的偶發事件”

目前流行病學證據表明，中國每年宮頸癌新發病人數僅次於印度佔全球第二。

高危型HPV持續性感染，是引起宮頸癌前病變和癌變的獨立危險因素和必要條件。HPV主要通過性生活傳播，但HPV感染不等於發生宮頸癌。

據統計，80%婦女一生中至少一次HPV感染，但HPV感染人羣中小於1%的個體發生癌變。一過性HPV感染僅是宮頸的“一場感冒”，不足以引起宮頸癌，HPV感染導致宮頸癌的發生是“常見病毒感染的偶發事件”。

此外，HPV感染後到發生宮頸癌一般需要5年以上，只要嚴格遵循規範篩查流程，絕大部分宮頸癌是可以杜絕或早期防治的。

二、接種宮頸癌疫苗後仍要重視定期宮頸癌篩查

目前在全球範圍內共有三種宮頸癌疫苗上市：宮頸癌2價、4價和9價疫苗，“價”代表了疫苗可預防的HPV病毒型別數。

史克公司的宮頸癌2價疫苗Cervarix（卉妍康），可預防高危型HPV16和18病毒感染導致的宮頸癌、癌前病變和持續感染等相關病變。

默沙東公司的宮頸癌4價疫苗Gardasil（佳達修）除了可預防HPV16和18感染導致以上所述的相關病變，還可以預防低危型HPV6和11病毒感染及其引起的生殖器疣。

默沙東公司的宮頸癌9價疫苗Gardasil 9（佳達修9）除了預防HPV6、11、16和18，還可預防HPV31、33、45、52、58感染及其導致的相關病變。

國際研究數據顯示，宮頸癌2價和4價疫苗可預防大約70%宮頸癌，9價疫苗的HPV型別覆蓋率高達92%。這三種疫苗均主要基於西方人羣流行病學背景設計和驗證的，對亞洲人羣的防護比例相對低於西方人羣。

接種宮頸癌疫苗只能降低宮頸癌的發生，並不意味就杜絕宮頸癌。因此，無論接種幾價疫苗，接種後仍需要進行定期宮頸癌篩查。

三、宮頸癌9價疫苗的有條件批准

2018年4月，國家藥監局受理了佳達修9進口註冊申請，將其納入臨牀急需藥品進入優先審評程序。

在該產品正式申請受理之前，依據《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》的有關規定，申請人就依照境外臨牀試驗數據及上市後研究數據在中國申請上市與國家藥監局多次進行溝通交流。

國家藥監局也採取多種方式針對全球臨牀研究數據，特別是中國香港、中國台灣、日本和韓國等部分東亞地區和國家的臨牀試驗數據進行討論，核實相關資料和試驗過程。

經過藥品審評中心各專業對試驗數據的核對和統計學分析，以及全面的審評和綜合評價，並結合之前2價和4價疫苗人羣應用的整體審評經驗，以及2017年宮頸癌疫苗公開的專家論證會達成的共識和對相關臨牀評價問題的討論意見，國家藥監局接受了申請人使用全球境外臨牀試驗數據用於在中國進口註冊的申請。

經嚴格審評，佳達修9的境外臨牀研究數據以及在東亞人羣中表現出的針對持續感染的保護效力，均提示其獲益大於風險。

為了滿足健康人羣公共衞生的重要預防用藥需求，同時也考慮到佳達修9尚缺乏在中國境內開展的臨牀試驗數據，按照中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》有關要求，國家藥監局有條件批准了佳達修9的進口註冊和上市。

鑑於佳達修9是依照全球境外臨牀研究數據（其中包括部分東亞人羣持續感染的保護效力）獲准在國內有條件上市的處方藥，國家藥監局在保障該疫苗安全有效、質量可控的前提下，同時對申請人提出上市後進一步擴大中國人羣臨牀研究和藥學研究的要求。

按要求，申請人應在更大規模的人羣臨牀試驗中考察其保護效力和免疫原性，並進行更系統的安全性觀察；加強上市後風險管理，嚴格按照所提供的上市後風險管理計劃，落實風險防控管理的主體責任，並按相關規定要求及時報告臨牀應用和臨牀試驗中出現的非預期嚴重不良反應，進行安全性監測包括對妊娠結局的影響；按藥品註冊的國際技術標準的要求，進一步積累使用國際多中心臨牀試驗境外數據在中國用於註冊的科學性要求。

四、宮頸癌9價疫苗的接種人羣

目前，進入中國大陸的宮頸癌2價疫苗批准用於接種9～25歲女性，4價疫苗批准用於接種20～45歲女性，這些接種年齡段主要是根據疫苗在我國臨牀試驗結果確定的，其他年齡段將根據其臨牀試驗的開展及完成情況批准。

佳達修9在美國批准9～26歲女性和男性接種，本次在中國大陸有條件批准，首先被批准用於16～26歲女性的接種，這主要從以下幾個方面考慮：

一是由於各國文化習俗差異，中國9～15歲幼女發生性行為機會相對較低。

二是本次宮頸癌9價疫苗在中國批准上市，完全採用了境外臨牀數據。

在境外臨牀研究中，16~26歲開展了接種後保護效力試驗，達到統計學和臨牀意義。9~15歲接種者僅進行了免疫橋接試驗，且該試驗東亞華裔人羣的臨牀研究數據有限，不良反應也相對較重。

因此，對於佳達修9是否可用於9~15歲小年齡人羣，國家藥監局也將根據該疫苗在我國臨牀研究結果進行審批。

在此特別建議各級接種單位和公眾，應在醫生指導下按照批准的疫苗説明書對16~26歲女性人羣進行接種。

五、宮頸癌疫苗安全性風險及其應對措施

三種宮頸癌疫苗均基於基因重組DNA技術，由HPV非感染性病毒樣顆粒與輔料成分（鋁佐劑等）經高度純化、混合製成。

宮頸癌疫苗接種後不良反應為大多數疫苗所共有，包括：注射部位反應疼痛、發紅、腫脹、硬結；全身疲乏、肌痛、頭痛、發熱，以及關節痛、胃腸道症狀（包括噁心、嘔吐、腹瀉和腹痛）、蕁麻疹和皮疹等。

嚴重不良反應（SAE）發生率為0.2%~0.3%，主要為神經毒性。

近年來，在英國、日本、瑞典等國家均出現宮頸癌疫苗注射後發生接種相關嚴重不良事件的報道，在日本中學接種女生集體發生急性特發性多神經炎如肌肉痙攣、視力模糊、運動和記憶障礙等症狀引發集體訴訟，日本政府也因為不良反應惹爭議，中止“鼓勵接種”的媒體宣傳。

國外臨牀試驗提示，接種佳達修9，近90%發生不同程度疼痛，40%~50%發生不同程度腫脹，34%發生不同程度紅斑。

鑑於此，國家藥監局和衞健委將加強對宮頸癌疫苗檢查檢驗、冷鏈運輸、配送和臨牀接種使用各環節監督檢查，以及不良反應監測和處置工作。

六、宮頸癌疫苗的成本效益分析

在評估宮頸癌疫苗的成本效益時，很大程度上會受到以下因素的影響：預期需要接種的人數、疫苗價格、疫苗劑次數、宮頸癌篩查和治療狀況等，在人口眾多但資源有限的中國更是如此。

當前宮頸癌疫苗在中國作為自費疫苗按個人意願選擇接種，短期內不大可能進入國家免疫規劃免費接種。

根據世界衞生組織統計，我國宮頸癌疫苗接種適齡人羣中9～26歲女性達1.78億（2017年中國人口估算），需花費6,942億元（按9價疫苗國內預估定價3劑3900元），遠超我國基本公共衞生費用，這鉅額花費將對於我國是難以承受的沉重經濟負擔。

我國是世界上人口最多的大國，必須制定中國的健康戰略。

一是要在國家層面加強對HPV感染的流行病學及致病機制研究，有針對性地研發適合我國人羣高危HPV感染型別且經濟有效的疫苗。

二是在此基礎上鼓勵國內企業生產價格合理、質量優良的宮頸癌疫苗，並提高一級預防的接種人羣覆蓋率；再結合宮頸癌篩查的二級預防綜合措施，可降低國家宮頸癌防治的經濟負擔。

三是要基於宮頸癌集中發生於高危易感人羣（約適齡人羣5%）的特徵，逐步在我國人羣基因組學研究基礎上，制定精準疫苗預防接種策略。

通過中國女性基因背景大數據和易感基因位點研究，結合宮頸癌家族聚集深度分析，建立中國宮頸癌預警和防控體系，精準針對高危易感人羣進行接種降低患病風險，為國家和個人避免鉅額衞生支出，達到疾病預防控制效益成本的最佳效果。

作者：

馬丁 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院；中華醫學會婦科腫瘤學分會主任委員；中國工程院院士

謝幸 浙江大學醫學院附屬婦產科醫院；中華醫學會婦科腫瘤學分會候任主任委員

楊煥高 晨燕 蘭奮 許嘉齊 國家藥品監督管理局藥品審評中心

李雙 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院

責任編輯：苗晨

陶醫生點評：

這個詮釋披露了很多宮頸癌9價疫苗審批過程中的細節，且作者中有4位藥監局審評中心的工作人員，內容應該非常可靠。

然而，非常奇怪的是，這個詮釋目前在官方平台上都已查詢不到，僅僅在好大夫在線的某醫生主頁上還有一份拷貝保留。

陶醫生通觀全文，認為最重大的硬傷在於對疫苗安全性的描述：宮頸癌疫苗的嚴重不良反應（SAE）發生率為0.2%~0.3%，主要為神經毒性。

這句話，嚴重誤讀了，讓所有宮頸癌疫苗都背上了黑鍋。

實際上，SAE的全稱是Severe Adverse Events，直譯是【嚴重不良事件】，而不是文中的【嚴重不良反應】。

不良事件和不良反應，兩字之差，涵義完全不同。

不良事件，是客觀描述，並未判定健康損害與疫苗的因果關係。

不良反應，則是專業人員判斷後的歸類，即認為健康損害與疫苗存在因果關係。

不良事件裏包含不良反應，不良反應只是不良事件裏的一小部分。

世界衞生組織在2017版宮頸癌疫苗立場文件中，已經對於英國、日本等地發生的所謂宮頸癌疫苗神經系統損害做了描述並確認：與疫苗沒有因果關係。

2017版宮頸癌疫苗立場文件

所以，詮釋裏其實沒必要提這些已經排除不良反應的事件，應該避免公眾誤判疫苗的安全性。

實際上，目前沒有任何疫苗確認會導致神經毒性不良反應。疫苗嚴重不良反應可接受的風險大致在1/10萬～1/100萬，如果宮頸癌疫苗的神經毒性反應發生率達到2‰～3‰，那肯定要撤市了。

陶醫生認為，這個重大誤讀可能是該詮釋在官方平台上查詢不到的主要原因。

雖然詮釋的作者有院士、有藥監局審評人員、有臨牀醫生，但是沒有疾控中心從事疫苗安全性監測的專業人員。所謂術業有專攻，只有疫苗安全性監測專業人員才對疫苗安全性才有深刻理解，才不會犯這樣的錯誤。

詮釋的其他內容都非常好，把宮頸癌9價疫苗批准過程中的管理細節與科學考量都交代得非常清晰，充分展現國家藥監局為了公眾健康，在引進國外先進的急需藥品時敢於突破成規，充分利用現有科學證據做出了理性的決策。

從2018年到2022年，除了一苗難求，佳達修9表現穩定，在安全性上沒有出現意外，中國本土的臨牀試驗也在緊張有序地開展。

2022年8月30日，之前有條件上市僅批准16～26歲女性接種的佳達修9，終於獲准擴齡至9～45歲女性，可謂修成正果，為中國女性帶來了更多的選擇。

選擇多總是好事，但也會造成甜蜜的選擇困難。下週陶醫生將給大家支招如何接種，即要保證效果，又要省錢。