又好又貴又難約的HPV九價苗，全民免費接種才能取得最佳效果_風聞

9價HPV疫苗一針難求，有人專門跑去香港接種之類的新聞時有出現。之前中國境內9價HPV疫苗批准的適用年齡是16-26歲，還出現過了26歲打不了9價苗的焦慮。8月30日，國內9價苗適用年齡擴展到9-45歲女性，與2價、4價一致。這引來了9價是否更好，是否應優先選9價，以及打了2價或4價是否能再打9價等問題。年齡範圍的擴展還引發了HPV疫苗對年紀大的人是否有意義等爭議。該怎麼看待這些問題呢？

撰文 | Y博的科普園

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HPV9價苗確實更好

討論哪種HPV疫苗更好前先要明確，市面上三類HPV疫苗（2價，4價與9價）優劣，出發點應是在三種疫苗均可及——也就是都能隨時接種上的情況下對於接種人，哪一個更好。

現實中因為種種原因，三種疫苗的可及性不同，但只有假設這樣的前提才能迴歸到疫苗本身的有效性安全性——疫苗優劣的本質。

一旦有這樣的前提，毫無疑問確實是“價”越高越好，4價比2價好，9價也要比2價與4價更好。HPV疫苗的作用是阻斷HPV病毒感染從而防止與HPV感染相關的疾病。已知HPV種類約200種，一些低危型感染與生殖器疣相關，更受關注的是14種高危型HPV病毒，它們的感染與多種癌症相關[1]。

在所有與HPV感染相關的癌症中，最為常見的是宮頸癌。參考中國的HPV相關癌症每十萬男性/女性發生率[2]：

宮頸癌（cervical cancer）遠遠高於其它癌症。而包括宮頸癌在內的這些HPV感染相關癌症，最主要的HPV感染又是16與18型。同樣來自中國的數據，宮頸癌中不同HPV類型感染比例[2]：

16型佔了59.5%，加上18型的9.6%，達到了70%。2價HPV疫苗就是針對16與18，這兩個4價與9價也都覆蓋。相對於2價，4價多覆蓋了6與11型HPV，它們不是高危型HPV，但導致了近90%的生殖器疣。多覆蓋這兩種HPV病毒，顯然讓4價對2價有優勢。

有一點讓2價與4價的比較稍微困難，那就是最主要的2價HPV疫苗是GSK研發生產的Cervarix，而4價與9價是默沙東研發生產的Gardasil（4價為初代Gardasil，9價為Gardasil 9）。兩個廠家的技術平台有差異。不少研究顯示Cervarix針對16與18的抗體滴度更高，對應潛在的持久性更好，比如盧森堡的一個研究[3]：

針對16型HPV，2價的接種者（紅色）抗體滴度顯著高於4價接種者。HPV疫苗的保護作用目前認為是完全來自抗體，更高更持久的抗體滴度自然是好事。但阻斷HPV感染不需要很高的抗體，兩種疫苗滴度的差異不意味着有效性上會有區別——4價對16與18的有效性，無論是臨牀試驗還是真實世界跟蹤數據，都不比2價差。

在2價苗15-25歲女性的三期臨牀試驗中，針對HPV16與18引發組織學2級以上的宮頸上皮內瘤樣病變，疫苗有效性是93%；4價苗三期臨牀試驗16-26歲女性中，這一有效性為98%[4]。有效性持續時間從抗體維持時間以及臨牀試驗、真實世界跟蹤來看，4價苗和2價苗一樣，也至少在10年以上。

2價與4價苗的研究中都發現對其它一些高危HPV產生了交叉保護的抗體，也有研究發現有一定的實際保護作用[5-6]。2價整體來説有更多交叉中和抗體，但即使在二價接種者中也不是每個接種者都有這些交叉抗體，31/33/45型交叉抗體陽性比例更高，52/58就低很多。

2價苗的這些細微優點很難抵消4價多覆蓋6與11帶來的對生殖器疣防護優勢。9價苗的優勢則更為明顯。畢竟9價在4價的16，18，6與11外，多加入了針對31，33，45，52與58五種高危HPV的防護。而且在臨牀試驗中，9價苗對這5種HPV引發組織病變的防護有效性達到了97%，防感染有效性也超過90%[7]。這個證據強度應該説是遠超另外兩個對其中部分高危HPV的交叉保護證據，2價苗臨牀試驗中觀察到的交叉保護，即使是有效性相對不錯的31/33/45也不如9價苗[8]：

從中國宮頸癌對應的HPV感染比例一圖不難算出9價苗覆蓋的HPV種類對應了90%以上的宮頸癌患者HPV感謝種類，比2價苗與4價苗覆蓋的70%有明顯提高。

綜合不同種類HPV的感染比例、每個疫苗覆蓋的HPV類型以及有效性數據，如果我們問是單純哪個HPV疫苗更好，那麼答案應該是非常清楚的：9價苗是比4價以及2價更好！

自2016年末，9價苗Gardasil 9就成了美國唯一使用的HPV疫苗，英國2012年起用4價苗，2021-2022年完全換成9價苗[9-10]。9價苗價格更高，這些免費接種HPV疫苗的國家決意換9價苗，不正反映了即使9價貴，綜合考慮仍是更好的選擇？

當然2價苗與4價苗是很好的HPV疫苗，這沒有因為9價苗的出現而改變，但我們沒必要也不應忌諱承認9價苗是更好的疫苗。

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是否該非9價不打？

9價HPV疫苗是更好的疫苗，意味着任何一個人，接種9價HPV疫苗的收益是要高於接種2價或4價的。但在現實世界裏，我們面對的不是三種HPV疫苗擺在面前，選哪一個更好。而往往是：2價或4價可以接種上，9價沒有供貨需要等。

9價是更好的疫苗，如今又擴展了適用年齡，以上情況很容易帶來下述困擾：沒有打過HPV疫苗的，是否應該等有9價苗可以打再接種？

要注意雖然9價是更好的疫苗，可一旦涉及到等，便加入了時間成本這一新的變量。對於HPV疫苗來説，時間成本還是非常大的一個成本。

從免疫反應來看，小孩子接種HPV疫苗產生的抗體滴度更高，從長遠看有着持久性優勢，比如9價苗9-15歲與16-26歲接種7個月後部分HPV種類抗體滴度比較[11]：

小孩子接種比年輕人接種抗體高了兩倍。雖然成年人接種HPV疫苗，保護持久性仍然很好，但這種越小接種抗體越高的優勢需要納入時間成本考量。實際上由於小孩接種的免疫反應非常好，國外15週歲前開始接種只需要打兩針，抗體不比15週歲後打三針差。

當然國內糾結等9價苗，不是説從10歲等到20歲，而是很多年輕白領女性幾個月或者一兩年這樣等等看看。這種等待，不至於讓免疫反應變差——差這麼幾個月、一兩年不會在抗體上有天翻地覆的改變。但醫學界普遍反對推後HPV疫苗接種，更為關鍵的原因是這不僅是時間成本，還有時間風險。

HPV疫苗是預防性疫苗，對於已經發生過HPV感染的人來説，接種後沒法消除感染，因此只有在感染前接種才能最大程度發揮疫苗的作用。而作為主要以性接觸傳播且人羣中感染非常普遍、傳播力極強的HPV病毒，醫學界基本假設只要開始有性接觸，就已經暴露於病毒下，即有可能被感染過。

為什麼有HPV疫苗計劃接種的國家普遍把接種時間定在12歲左右？這不僅是考慮到15歲以前接種抗體形成更高，更是希望儘可能在任何性接觸發生前接種，讓接種人收益最大化。

當然一個人感染過HPV並不意味着被多價HPV疫苗覆蓋的各種HPV病毒都感染過了。即便年紀大一些的人接種還是可能有收益，因此HPV疫苗的適用年齡上限在中國與歐美都已經到了45歲。只不過隨着時間推移，性接觸可能性提升，潛在收益變得越來越小。這也是為什麼雖然歐美國家HPV疫苗的適用年齡是9-45歲，但26歲以上接種成了“個人決定”，不再有統一的醫學推薦。

當一個年輕人想看看過段時間能不能打上9價苗這種更好的HPV疫苗，這種等待的實質是讓她在更長的時間裏面臨被HPV感染的風險。而要注意，最普遍的高危型HPV（導致70%宮頸癌）是16與18，這兩種無論是2價還是4價都能提供良好保護的HPV病毒。

每個人的生活方式、情況不同，對有些人來説短暫等待9價苗或許是可以的，但考慮到HPV感染的風險以及通過最基本的2價苗防護最危險的兩種HPV就能獲得的巨大收益，做出等待的決定時一定要清楚自己面臨的實際風險。而從普遍原則來看，非9價不打或長期等9價苗無疑是錯誤的選擇。

3

能否中途換9價？

既然9價苗更好，如果之前打過或打了第一針2價或4價，是否可以再重新接種9價苗或者換成9價苗呢？這也是不少人關心的問題，這一問題的實質是：9價苗相對2價與4價更好的那部分，是否值得通過重新接種或中途換針的方式來求取？

對此，要明確對一個接種過2價或4價苗的人，再打9價，能額外獲得的收益遠遠不如最初接種2價或4價苗時得到的收益大。要注意包括宮頸癌在內絕大部分HPV感染導致的癌症，都是16與18型導致。因此，個人能從HPV疫苗中獲得的收益，在接種2價或4價時就獲得了大部分。

像宮頸癌，接種完2價或4價，已經可以預防70%，而9價相對而言只是多預防了20%——如果再算上前文提到的2價4價交叉保護，實際增加還會更小一些。這不同於沒接種過的人選擇哪一種疫苗——都是接種2-3針疫苗，選擇9價獲得的保護更多自然更好。這裏是已經獲得了絕大部分收益，為了相對而言比較小的潛在更多收益，是否值得重新再接種一遍或中途換疫苗？從醫學角度看，是沒法給出普遍的推薦的，類似於26歲以上人羣接種HPV疫苗，收益沒有大到值得普遍推薦。

那對於個人，是否可以選擇再去重打一遍9價苗或中途換9價苗呢？理論上來説，完全可以這麼做。而且這麼做確實是有潛在收益，一些疫苗領域的專家如Paul Offit也認為個人重打9價是合理選擇[12]。國外也做過接種完3針4價苗後再打3針9價苗的臨牀試驗，發現打完3針9價苗後，98%的人都產生了針對9價多覆蓋的5種HPV病毒的抗體，甚至打完一針絕大部分人也產生了這些抗體。安全性上，這些接種過4價再打9價的人，不良反應與直接打9價的類似[13]。

由於上述試驗中接種9價苗是在完成4價苗接種後的1-3年後進行，因此一般建議是要再打9價，與上一次HPV疫苗接種間隔一年。

至於2價或4價打到中途換成9價，也沒有問題。特別是目前的9價與4價，來自一家公司，9價只是在4價產品基礎上多加了5種其它HPV類型的抗原，完全可以用9價完成4價的接種計劃。歐美計劃接種使用的疫苗更換時（如4價換9價），對當時做了部分2價或4價接種的人，也都是用9價完成後續接種。

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HPV疫苗應靠國家統籌

是否應該等9價，是否可以重打9價，我們屢次提到按個人情況考慮。之所以有這麼多“自己看着辦”，也是目前國內的HPV疫苗接種政策導致。HPV疫苗接種不在中國的常規疫苗接種計劃之內，所有的接種實質上是個人自費。

這意味着如何做選擇有更多的個體性。以在2價或4價之外重新接種9價為例，如果參考歐美免疫推薦指南會發現沒有推薦這類做法，而很多科普文章也會據此做出類似推薦。但這些免疫推薦指南是什麼？是國家層面的疫苗接種推薦，是對國家出錢給公民接種疫苗做的推薦。涉及到全國出這樣一筆錢，做這樣一件事，社會層面有沒有足夠的收益。如果站在社會或者説公共衞生角度考慮，2價或4價之外再接種9價當然是不值當的投資，國家不應出這筆錢。

可在中國，提出這類疑問的往往是自費花錢打了2價或4價苗，現在又考慮要不要自費再打9價的人。是應該指出這樣再重新接種的收益提升很小，可問題是這是個人出錢，即使收益再小，這也更類似於個人的消費自由。好比每年蘋果手機換新品與前一年的產品有翻天覆地的區別嗎？沒有。可是如果有人認為這細微的更新有用，想自己花錢每年換個新品，也沒什麼問題。

這類針對個體“消費者”的建議仍然有意義，畢竟已經有大量的研究證明從9-45歲，無論男女，接種HPV疫苗都有收益，比如一項接種前6，11，16與18型HPV感染陰性的27-45歲女性中的三期臨牀試驗，接種4價Gardasil後防護生殖器疣與宮頸病變有效性達95%[14]。

但HPV感染是一個公共衞生問題，在中國任何時刻女性中大約有3.8%的人正處於被16/18這兩個最高危的HPV類型感染的狀態，而每年新增宮頸癌病例超過10萬，死亡近6萬[2]：

這裏面每一例癌症、每一例死亡都是可以通過HPV疫苗接種避免的，但這不是靠少數個人自掏腰包接種疫苗能解決的。更何況中國女性的初次性接觸中位時間在17-23歲[2]，這一年齡段大部分人無法負擔1300元一針的9價苗。

國內HPV疫苗接種新聞裏的人物形象，基本都是上大學或大學畢業工作不久的白領女性，且以大城市為主。這些知識層次較高的年輕女性完全有權利也應該通過接種HPV疫苗保護自己的健康。但這不是在社會層面應對HPV感染及相關疾病的解決之道。

從歐美發達國家的經驗來看，只要提升HPV疫苗在人羣中的接種率，就能促使HPV感染率下降，進而減少未來HPV相關癌症的發病率。但這隻有把HPV疫苗納入國家的免疫計劃，通過公共支出讓每個適齡兒童青少年都有機會接種，才能做到。

全球最早的HPV疫苗於2006年就已經上市，9價苗上市也在2014年。迄今全球接種HPV疫苗已超過2.7億劑，僅美國就超過1.2億劑[15]。截至2022年3月，全球117個國家將HPV疫苗納入了常規接種計劃[16]。即使現在中國將HPV疫苗納入常規接種計劃，也已經晚了很多，更不該繼續延遲。

誠然把HPV疫苗納入接種計劃有不小的困難，不僅有資金投入，還有如何獲得足夠的供應。七普統計顯示中國僅10-19歲女生就有兩千萬人[17]：

考慮到2022年全球HPV疫苗供應為8千萬劑[18]，即使只讓國內10-19歲女孩這一HPV疫苗潛在獲益最大的人羣都打上疫苗就很不容易。可HPV疫苗的產量在不斷增加，2022年全球需求是8千萬左右，仍處於供需平衡狀態。而今後——包括從2023年起，產量還會不斷增加，滿足全球包括中國的需求是可以的[18]。

而且可能會讓很多人意外的是，全球HPV疫苗的主要產量其實是4價Gardasil與9價Gardasil 9，不是二價苗，而未來很多上線的產量也是9價苗。通過合理的安排，中國完全有希望讓每一個兒童青少年接種上HPV疫苗，甚至都打9價苗也未嘗不可。

如果看全球HPV疫苗的採購價[18]：

最貴的9價苗國家採購均價在90美元一劑。不便宜，但相對癌症治療的價格可以説是九牛一毛。不僅是宮頸癌，很多頭頸癌也是HPV引起，在沒有太多檳榔消費的國家，食道癌中的多數也是HPV感染引起[1]。現在晚期宮頸癌、頭頸癌、食道癌都可使用PD-1類抗體藥做免疫治療。此類治療一年的費用高達15萬美元以上，且不是每位患者都能受益。毫無疑問，推廣HPV疫苗減少這類癌症的發生，從長遠角度是更經濟的。

WHO、UNICEF等諸多機構一直在評估全球HPV疫苗供求與推廣狀況，大多預計中國、印度兩個人口大國將HPV納入常規接種會在2024年以後。從公民健康角度看，中國完全應該嘗試更早將HPV疫苗納入免費接種的常規疫苗。讓一個人獲得相應的保護，不再取決於她個人的受教育程度、經濟收入。

參考資料

[1] https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/infectious-agents/hpv-and-cancer

[2] https://hpvcentre.net/statistics/reports/CHN_FS.pdf

[3] https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30873-2/fulltext

[4] https://www.healio.com/news/hematology-oncology/20120325/comparing-the-hpv-vaccines

[5] https://www.nature.com/articles/s41541-020-0165-x

[6] https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30873-2/fulltext

[7] https://www.merckvaccines.com/gardasil9/efficacy/#studyDesignEff2

[8] https://gskpro.com/content/dam/global/hcpportal/en_SG/products/PDF/cervarix/cervarix_pi_ipi20si_approved_03jul19.pdf

[9] https://www.cdc.gov/vaccines/vpd/hpv/public/index.html

[10] https://www.nhs.uk/conditions/vaccinations/hpv-human-papillomavirus-vaccine/

[11] https://labeling.seqirus.com/PI/AU/Gardasil/EN/Gardasil-9-Product-Information.pdf

[12] https://www.chop.edu/video/if-i-already-had-hpv-vaccine-do-i-need-hpv-9-vaccine

[13] https://www.cdc.gov/hpv/downloads/9vhpv-guidance.pdf

[14] https://www.merckvaccines.com/gardasil9/efficacy/#studyDesignEff2

[15] https://www.cancer.org/healthy/cancer-causes/infectious-agents/hpv/hpv-vaccine-facts-and-fears.html

[16] https://cdn.who.int/media/docs/default-source/immunization/mi4a/who-hpv-vaccine-global-market-study-april-2022.pdf?sfvrsn=6acb4c98_1&download=true

[17] http://www.stats.gov.cn/tjsj/pcsj/rkpc/7rp/zk/indexch.htm

[18] https://cdn.who.int/media/docs/default-source/immunization/mi4a/who-hpv-vaccine-global-market-study-april-2022.pdf?sfvrsn=6acb4c98_1&download=true

本文經授權轉載自微信公眾號“一個生物狗的科普小園”，原標題為《9價苗確實更好，但我們缺的是全民免費接種HPV疫苗》。

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