又好又貴又難約的HPV九價苗,全民免費接種才能取得最佳效果_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴(ID:fanpu2019),阅读更多!2022-09-08 09:20
9價HPV疫苗一針難求,有人專門跑去香港接種之類的新聞時有出現。之前中國境內9價HPV疫苗批准的適用年齡是16-26歲,還出現過了26歲打不了9價苗的焦慮。8月30日,國內9價苗適用年齡擴展到9-45歲女性,與2價、4價一致。這引來了9價是否更好,是否應優先選9價,以及打了2價或4價是否能再打9價等問題。年齡範圍的擴展還引發了HPV疫苗對年紀大的人是否有意義等爭議。該怎麼看待這些問題呢?
撰文 | Y博的科普園
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HPV9價苗確實更好
討論哪種HPV疫苗更好前先要明確,市面上三類HPV疫苗(2價,4價與9價)優劣,出發點應是在三種疫苗均可及——也就是都能隨時接種上的情況下對於接種人,哪一個更好。
現實中因為種種原因,三種疫苗的可及性不同,但只有假設這樣的前提才能迴歸到疫苗本身的有效性安全性——疫苗優劣的本質。
一旦有這樣的前提,毫無疑問確實是“價”越高越好,4價比2價好,9價也要比2價與4價更好。HPV疫苗的作用是阻斷HPV病毒感染從而防止與HPV感染相關的疾病。已知HPV種類約200種,一些低危型感染與生殖器疣相關,更受關注的是14種高危型HPV病毒,它們的感染與多種癌症相關[1]。
在所有與HPV感染相關的癌症中,最為常見的是宮頸癌。參考中國的HPV相關癌症每十萬男性/女性發生率[2]:
宮頸癌(cervical cancer)遠遠高於其它癌症。而包括宮頸癌在內的這些HPV感染相關癌症,最主要的HPV感染又是16與18型。同樣來自中國的數據,宮頸癌中不同HPV類型感染比例[2]:
16型佔了59.5%,加上18型的9.6%,達到了70%。2價HPV疫苗就是針對16與18,這兩個4價與9價也都覆蓋。相對於2價,4價多覆蓋了6與11型HPV,它們不是高危型HPV,但導致了近90%的生殖器疣。多覆蓋這兩種HPV病毒,顯然讓4價對2價有優勢。
有一點讓2價與4價的比較稍微困難,那就是最主要的2價HPV疫苗是GSK研發生產的Cervarix,而4價與9價是默沙東研發生產的Gardasil(4價為初代Gardasil,9價為Gardasil 9)。兩個廠家的技術平台有差異。不少研究顯示Cervarix針對16與18的抗體滴度更高,對應潛在的持久性更好,比如盧森堡的一個研究[3]:
針對16型HPV,2價的接種者(紅色)抗體滴度顯著高於4價接種者。HPV疫苗的保護作用目前認為是完全來自抗體,更高更持久的抗體滴度自然是好事。但阻斷HPV感染不需要很高的抗體,兩種疫苗滴度的差異不意味着有效性上會有區別——4價對16與18的有效性,無論是臨牀試驗還是真實世界跟蹤數據,都不比2價差。
在2價苗15-25歲女性的三期臨牀試驗中,針對HPV16與18引發組織學2級以上的宮頸上皮內瘤樣病變,疫苗有效性是93%;4價苗三期臨牀試驗16-26歲女性中,這一有效性為98%[4]。有效性持續時間從抗體維持時間以及臨牀試驗、真實世界跟蹤來看,4價苗和2價苗一樣,也至少在10年以上。
2價與4價苗的研究中都發現對其它一些高危HPV產生了交叉保護的抗體,也有研究發現有一定的實際保護作用[5-6]。2價整體來説有更多交叉中和抗體,但即使在二價接種者中也不是每個接種者都有這些交叉抗體,31/33/45型交叉抗體陽性比例更高,52/58就低很多。
2價苗的這些細微優點很難抵消4價多覆蓋6與11帶來的對生殖器疣防護優勢。9價苗的優勢則更為明顯。畢竟9價在4價的16,18,6與11外,多加入了針對31,33,45,52與58五種高危HPV的防護。而且在臨牀試驗中,9價苗對這5種HPV引發組織病變的防護有效性達到了97%,防感染有效性也超過90%[7]。這個證據強度應該説是遠超另外兩個對其中部分高危HPV的交叉保護證據,2價苗臨牀試驗中觀察到的交叉保護,即使是有效性相對不錯的31/33/45也不如9價苗[8]:
從中國宮頸癌對應的HPV感染比例一圖不難算出9價苗覆蓋的HPV種類對應了90%以上的宮頸癌患者HPV感謝種類,比2價苗與4價苗覆蓋的70%有明顯提高。
綜合不同種類HPV的感染比例、每個疫苗覆蓋的HPV類型以及有效性數據,如果我們問是單純哪個HPV疫苗更好,那麼答案應該是非常清楚的:9價苗是比4價以及2價更好!
自2016年末,9價苗Gardasil 9就成了美國唯一使用的HPV疫苗,英國2012年起用4價苗,2021-2022年完全換成9價苗[9-10]。9價苗價格更高,這些免費接種HPV疫苗的國家決意換9價苗,不正反映了即使9價貴,綜合考慮仍是更好的選擇?
當然2價苗與4價苗是很好的HPV疫苗,這沒有因為9價苗的出現而改變,但我們沒必要也不應忌諱承認9價苗是更好的疫苗。
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是否該非9價不打?
9價HPV疫苗是更好的疫苗,意味着任何一個人,接種9價HPV疫苗的收益是要高於接種2價或4價的。但在現實世界裏,我們面對的不是三種HPV疫苗擺在面前,選哪一個更好。而往往是:2價或4價可以接種上,9價沒有供貨需要等。
9價是更好的疫苗,如今又擴展了適用年齡,以上情況很容易帶來下述困擾:沒有打過HPV疫苗的,是否應該等有9價苗可以打再接種?
要注意雖然9價是更好的疫苗,可一旦涉及到等,便加入了時間成本這一新的變量。對於HPV疫苗來説,時間成本還是非常大的一個成本。
從免疫反應來看,小孩子接種HPV疫苗產生的抗體滴度更高,從長遠看有着持久性優勢,比如9價苗9-15歲與16-26歲接種7個月後部分HPV種類抗體滴度比較[11]:
小孩子接種比年輕人接種抗體高了兩倍。雖然成年人接種HPV疫苗,保護持久性仍然很好,但這種越小接種抗體越高的優勢需要納入時間成本考量。實際上由於小孩接種的免疫反應非常好,國外15週歲前開始接種只需要打兩針,抗體不比15週歲後打三針差。
當然國內糾結等9價苗,不是説從10歲等到20歲,而是很多年輕白領女性幾個月或者一兩年這樣等等看看。這種等待,不至於讓免疫反應變差——差這麼幾個月、一兩年不會在抗體上有天翻地覆的改變。但醫學界普遍反對推後HPV疫苗接種,更為關鍵的原因是這不僅是時間成本,還有時間風險。
HPV疫苗是預防性疫苗,對於已經發生過HPV感染的人來説,接種後沒法消除感染,因此只有在感染前接種才能最大程度發揮疫苗的作用。而作為主要以性接觸傳播且人羣中感染非常普遍、傳播力極強的HPV病毒,醫學界基本假設只要開始有性接觸,就已經暴露於病毒下,即有可能被感染過。
為什麼有HPV疫苗計劃接種的國家普遍把接種時間定在12歲左右?這不僅是考慮到15歲以前接種抗體形成更高,更是希望儘可能在任何性接觸發生前接種,讓接種人收益最大化。
當然一個人感染過HPV並不意味着被多價HPV疫苗覆蓋的各種HPV病毒都感染過了。即便年紀大一些的人接種還是可能有收益,因此HPV疫苗的適用年齡上限在中國與歐美都已經到了45歲。只不過隨着時間推移,性接觸可能性提升,潛在收益變得越來越小。這也是為什麼雖然歐美國家HPV疫苗的適用年齡是9-45歲,但26歲以上接種成了“個人決定”,不再有統一的醫學推薦。
當一個年輕人想看看過段時間能不能打上9價苗這種更好的HPV疫苗,這種等待的實質是讓她在更長的時間裏面臨被HPV感染的風險。而要注意,最普遍的高危型HPV(導致70%宮頸癌)是16與18,這兩種無論是2價還是4價都能提供良好保護的HPV病毒。
每個人的生活方式、情況不同,對有些人來説短暫等待9價苗或許是可以的,但考慮到HPV感染的風險以及通過最基本的2價苗防護最危險的兩種HPV就能獲得的巨大收益,做出等待的決定時一定要清楚自己面臨的實際風險。而從普遍原則來看,非9價不打或長期等9價苗無疑是錯誤的選擇。
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能否中途換9價?
既然9價苗更好,如果之前打過或打了第一針2價或4價,是否可以再重新接種9價苗或者換成9價苗呢?這也是不少人關心的問題,這一問題的實質是:9價苗相對2價與4價更好的那部分,是否值得通過重新接種或中途換針的方式來求取?
對此,要明確對一個接種過2價或4價苗的人,再打9價,能額外獲得的收益遠遠不如最初接種2價或4價苗時得到的收益大。要注意包括宮頸癌在內絕大部分HPV感染導致的癌症,都是16與18型導致。因此,個人能從HPV疫苗中獲得的收益,在接種2價或4價時就獲得了大部分。
像宮頸癌,接種完2價或4價,已經可以預防70%,而9價相對而言只是多預防了20%——如果再算上前文提到的2價4價交叉保護,實際增加還會更小一些。這不同於沒接種過的人選擇哪一種疫苗——都是接種2-3針疫苗,選擇9價獲得的保護更多自然更好。這裏是已經獲得了絕大部分收益,為了相對而言比較小的潛在更多收益,是否值得重新再接種一遍或中途換疫苗?從醫學角度看,是沒法給出普遍的推薦的,類似於26歲以上人羣接種HPV疫苗,收益沒有大到值得普遍推薦。
那對於個人,是否可以選擇再去重打一遍9價苗或中途換9價苗呢?理論上來説,完全可以這麼做。而且這麼做確實是有潛在收益,一些疫苗領域的專家如Paul Offit也認為個人重打9價是合理選擇[12]。國外也做過接種完3針4價苗後再打3針9價苗的臨牀試驗,發現打完3針9價苗後,98%的人都產生了針對9價多覆蓋的5種HPV病毒的抗體,甚至打完一針絕大部分人也產生了這些抗體。安全性上,這些接種過4價再打9價的人,不良反應與直接打9價的類似[13]。
由於上述試驗中接種9價苗是在完成4價苗接種後的1-3年後進行,因此一般建議是要再打9價,與上一次HPV疫苗接種間隔一年。
至於2價或4價打到中途換成9價,也沒有問題。特別是目前的9價與4價,來自一家公司,9價只是在4價產品基礎上多加了5種其它HPV類型的抗原,完全可以用9價完成4價的接種計劃。歐美計劃接種使用的疫苗更換時(如4價換9價),對當時做了部分2價或4價接種的人,也都是用9價完成後續接種。
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HPV疫苗應靠國家統籌
是否應該等9價,是否可以重打9價,我們屢次提到按個人情況考慮。之所以有這麼多“自己看着辦”,也是目前國內的HPV疫苗接種政策導致。HPV疫苗接種不在中國的常規疫苗接種計劃之內,所有的接種實質上是個人自費。
這意味着如何做選擇有更多的個體性。以在2價或4價之外重新接種9價為例,如果參考歐美免疫推薦指南會發現沒有推薦這類做法,而很多科普文章也會據此做出類似推薦。但這些免疫推薦指南是什麼?是國家層面的疫苗接種推薦,是對國家出錢給公民接種疫苗做的推薦。涉及到全國出這樣一筆錢,做這樣一件事,社會層面有沒有足夠的收益。如果站在社會或者説公共衞生角度考慮,2價或4價之外再接種9價當然是不值當的投資,國家不應出這筆錢。
可在中國,提出這類疑問的往往是自費花錢打了2價或4價苗,現在又考慮要不要自費再打9價的人。是應該指出這樣再重新接種的收益提升很小,可問題是這是個人出錢,即使收益再小,這也更類似於個人的消費自由。好比每年蘋果手機換新品與前一年的產品有翻天覆地的區別嗎?沒有。可是如果有人認為這細微的更新有用,想自己花錢每年換個新品,也沒什麼問題。
這類針對個體“消費者”的建議仍然有意義,畢竟已經有大量的研究證明從9-45歲,無論男女,接種HPV疫苗都有收益,比如一項接種前6,11,16與18型HPV感染陰性的27-45歲女性中的三期臨牀試驗,接種4價Gardasil後防護生殖器疣與宮頸病變有效性達95%[14]。
但HPV感染是一個公共衞生問題,在中國任何時刻女性中大約有3.8%的人正處於被16/18這兩個最高危的HPV類型感染的狀態,而每年新增宮頸癌病例超過10萬,死亡近6萬[2]:
這裏面每一例癌症、每一例死亡都是可以通過HPV疫苗接種避免的,但這不是靠少數個人自掏腰包接種疫苗能解決的。更何況中國女性的初次性接觸中位時間在17-23歲[2],這一年齡段大部分人無法負擔1300元一針的9價苗。
國內HPV疫苗接種新聞裏的人物形象,基本都是上大學或大學畢業工作不久的白領女性,且以大城市為主。這些知識層次較高的年輕女性完全有權利也應該通過接種HPV疫苗保護自己的健康。但這不是在社會層面應對HPV感染及相關疾病的解決之道。
從歐美發達國家的經驗來看,只要提升HPV疫苗在人羣中的接種率,就能促使HPV感染率下降,進而減少未來HPV相關癌症的發病率。但這隻有把HPV疫苗納入國家的免疫計劃,通過公共支出讓每個適齡兒童青少年都有機會接種,才能做到。
全球最早的HPV疫苗於2006年就已經上市,9價苗上市也在2014年。迄今全球接種HPV疫苗已超過2.7億劑,僅美國就超過1.2億劑[15]。截至2022年3月,全球117個國家將HPV疫苗納入了常規接種計劃[16]。即使現在中國將HPV疫苗納入常規接種計劃,也已經晚了很多,更不該繼續延遲。
誠然把HPV疫苗納入接種計劃有不小的困難,不僅有資金投入,還有如何獲得足夠的供應。七普統計顯示中國僅10-19歲女生就有兩千萬人[17]:
考慮到2022年全球HPV疫苗供應為8千萬劑[18],即使只讓國內10-19歲女孩這一HPV疫苗潛在獲益最大的人羣都打上疫苗就很不容易。可HPV疫苗的產量在不斷增加,2022年全球需求是8千萬左右,仍處於供需平衡狀態。而今後——包括從2023年起,產量還會不斷增加,滿足全球包括中國的需求是可以的[18]。
而且可能會讓很多人意外的是,全球HPV疫苗的主要產量其實是4價Gardasil與9價Gardasil 9,不是二價苗,而未來很多上線的產量也是9價苗。通過合理的安排,中國完全有希望讓每一個兒童青少年接種上HPV疫苗,甚至都打9價苗也未嘗不可。
如果看全球HPV疫苗的採購價[18]:
最貴的9價苗國家採購均價在90美元一劑。不便宜,但相對癌症治療的價格可以説是九牛一毛。不僅是宮頸癌,很多頭頸癌也是HPV引起,在沒有太多檳榔消費的國家,食道癌中的多數也是HPV感染引起[1]。現在晚期宮頸癌、頭頸癌、食道癌都可使用PD-1類抗體藥做免疫治療。此類治療一年的費用高達15萬美元以上,且不是每位患者都能受益。毫無疑問,推廣HPV疫苗減少這類癌症的發生,從長遠角度是更經濟的。
WHO、UNICEF等諸多機構一直在評估全球HPV疫苗供求與推廣狀況,大多預計中國、印度兩個人口大國將HPV納入常規接種會在2024年以後。從公民健康角度看,中國完全應該嘗試更早將HPV疫苗納入免費接種的常規疫苗。讓一個人獲得相應的保護,不再取決於她個人的受教育程度、經濟收入。
參考資料
[1] https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/infectious-agents/hpv-and-cancer
[2] https://hpvcentre.net/statistics/reports/CHN_FS.pdf
[3] https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30873-2/fulltext
[4] https://www.healio.com/news/hematology-oncology/20120325/comparing-the-hpv-vaccines
[5] https://www.nature.com/articles/s41541-020-0165-x
[6] https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30873-2/fulltext
[7] https://www.merckvaccines.com/gardasil9/efficacy/#studyDesignEff2
[8] https://gskpro.com/content/dam/global/hcpportal/en_SG/products/PDF/cervarix/cervarix_pi_ipi20si_approved_03jul19.pdf
[9] https://www.cdc.gov/vaccines/vpd/hpv/public/index.html
[10] https://www.nhs.uk/conditions/vaccinations/hpv-human-papillomavirus-vaccine/
[11] https://labeling.seqirus.com/PI/AU/Gardasil/EN/Gardasil-9-Product-Information.pdf
[12] https://www.chop.edu/video/if-i-already-had-hpv-vaccine-do-i-need-hpv-9-vaccine
[13] https://www.cdc.gov/hpv/downloads/9vhpv-guidance.pdf
[14] https://www.merckvaccines.com/gardasil9/efficacy/#studyDesignEff2
[15] https://www.cancer.org/healthy/cancer-causes/infectious-agents/hpv/hpv-vaccine-facts-and-fears.html
[16] https://cdn.who.int/media/docs/default-source/immunization/mi4a/who-hpv-vaccine-global-market-study-april-2022.pdf?sfvrsn=6acb4c98_1&download=true
[17] http://www.stats.gov.cn/tjsj/pcsj/rkpc/7rp/zk/indexch.htm
[18] https://cdn.who.int/media/docs/default-source/immunization/mi4a/who-hpv-vaccine-global-market-study-april-2022.pdf?sfvrsn=6acb4c98_1&download=true
本文經授權轉載自微信公眾號“一個生物狗的科普小園”,原標題為《9價苗確實更好,但我們缺的是全民免費接種HPV疫苗》。
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