利用CRISPR大規模改變生命前，我們還需要面對什麼？_風聞

文/觀察未來科技

千萬年來，生物世界一直都遵循着演化的原理而演變：生物隨機產生一系列的遺傳突變，其中一些為生存、繁殖和競爭賦予了優勢，包括我們人類在內也一直被演化塑造。不過，自從一萬多年前農業出現以後**，人類就開始通過選育動植物而影響演化的進程****。**當然，演化需要的原材料，即一切遺傳變異背後的DNA隨機突變，仍是自發產生的。因此，人類改造自然的能力是有限的。

然而，今天，基因技術的出現使得人們可以使用強大的生物技術來修飾活細胞裏的DNA，甚至改造這個星球上所有物種的遺傳密碼。**在諸多基因編輯的工具中，最新，也可能是最有效的，就是CRISPR-Cas9（簡稱CRISPR）。**有了CRISPR，生物體的基因組正在變得像文本一樣可以被編輯。

來自食品配料公司的驚人發現

CRISPR這項新奇的技術是人們在嘗試製作更優質的酸奶時發現的，而在正式確認CRISPR的作用前，CRISPR也經歷了曲折的發展。

1987年，日本大阪大學的分子生物學家石野良純（Yoshizumi Ishino）在研究大腸桿菌基因組的時候，發現了一些奇怪的重複結構，這些重複系列長29個鹼基，反覆出現了5次，並且兩兩之間被32個鹼基組成的雜亂序列分隔。在當時，科學家們對於這種現象一頭霧水，也沒有引起重視。

然而，就在5年多後的1993年，類似的重複系列在數種細菌中被多個研究團隊發現，包括結核分支桿菌和地中海嗜鹽菌。在解開這些重複序列之謎的工作中，西班牙科學家Francisco Mojica做出了重大的貢獻。在此後的研究中，他利用了生物信息學工具，在DNA數據庫中發現了多達20種的微生物基因組中包含這種重複序列。在2001年，Mojica和同事Ruud Jansen一起決定把這種重複系列命名為簇狀規則間隔短回紋系列**，即CRISPR。**

2002年，Ruud團隊發現了CRISPR系列附近總是伴隨着一系列同源基因，它們將這些基因命名為CRISPR associated system，即cas基因。最初發現的四個cas基因被命名為cas1~cas4。他們所編輯的蛋白，也順理成章的被稱為cas蛋白。至此，CRISPR和Cas被緊緊聯繫起來了。

2005年，同時有3個相互獨立的研究團隊（包括Mojica團隊）發表文章，證實在CRISPR系列中，夾在重複系列中的看似雜亂無章的部分，實際上是來源於噬菌體的DNA。**他們提出了一個大膽的假設：CRISPR很有可能是細菌抵禦病毒入侵的免疫系統。**細菌被病毒感染後會把病毒的特徵序列小心地處理一下，並存放在自己的基因池中，以便下次再被感染的時候，可以迅速識別並進行抵禦。遺憾的是，三個團隊的發現與假設，無一例外的被高影響因子的雜誌拒稿，最終只能發表在影響因子較低的學術刊物上。

然而，就在兩年之後，對於這個假設的驗證實驗卻堂堂正正的發表在了《science》雜誌上。這項研究成果意料之外地來自一家食品配料公司——丹尼斯克集團。要知道，天然的酸奶通過引入益生菌來幫助我們消化，2006年，丹尼斯克集團的員工致力於解決一個食品加工業的常見問題，控制那些入侵、改變甚至破壞酸奶、葡萄酒、奶酪、麪包和其他一些食物中的益生菌的病毒。

於是，丹尼斯克集團的員工在嗜熱羣鏈球菌中，人為添加了一段CRISPR系列，結果發現，這些細菌可以抵擋與其對應的病毒的入侵，同時他們也證實了在細菌中，這套系統是不斷進化的。細菌可以不停地收集病毒的基因信息，並把它們整合到CRISPR中，下次如有同樣的病毒入侵時，他們就可以對抗這些病毒了。

**這一發現也讓科學家們真正****意識到，這是一種生物上的諾頓或邁克菲防病毒程序，可以識別並移除入侵病毒，並用適當的DNA片段取代它們——**CRISPR可以簡單快捷地對基因序列進行剪切、粘貼、插入或移除等操作，作用對象不僅限於細菌和病毒。CRISPR可以有效地刪除會導致缺陷或疾病的基因序列，然後用有益的、正常的、非突變的基因片段取而代之。之後，當修復後的細菌或其他細胞產生數百萬的後代時，後代的基因組中都會帶有修復過的DNA。

CRISPR****技術大放異彩

與早期基因工程採用的方法不同，比如基因治療技術得用複雜煩瑣的步驟將新的基因引入基因組，CRISPR是一項快速的、可以大範圍應用的基因編輯技術，它可以快速修改現有基因組的大段片段，輕而易舉地剪掉有害的基因，並用新的基因去替換它們。

2013年初，已經有3個實驗室分別證明了人工設計的CRISPR系列也可以進行高效的基因編輯，而且完全可以應用在哺乳動物細胞中。只要科學家知道了某個性狀的基因，我們就可以利用CRISPR在它的基因組中插入、編輯或刪除該基因。這就像是從用修改液在報告上修改單詞和短語，到有了初步的文字處理軟件，人們可以快速替換整個段落和頁碼****一樣神奇。

**目前，科學家已經在動物身上使用了這種新型基因編輯工具，並且取得了許多進展。**比如，科學家利用CRISPR製造出了一種“基因增強版”的小獵犬，它肌肉發達，像是犬類裏的施瓦辛格，而科學家改變的只是參與控制肌肉形成的基因的一個鹼基對。再比如，通過抑制豬的身體裏對生長激素起反應的基因，研究人員製造出了迷你豬，它像家貓一樣小，可以作為寵物出售。科學家也在陝北山羊身上進行了類似的實驗，使用CRISPR編輯了它的基因組，同時提高了肌肉含量與含毛量。通過CRISPR，遺傳學家已經把亞洲象改造得越來越像猛獁象，或許，有朝一日，人們還會復原這種已經滅絕的動物。

**與此同時，在植物界，CRISPR也已經被廣泛用於改造農作物的基因組。**這為農業革命鋪好了道路，將進一步顯著提高人們的飲食質量，確保世界糧食安全。通過基因編輯，科學家已經製造出了抗病水稻、晚熟番茄、脂肪酸水平更健康的大豆，以及含有更少神經毒素的土豆。在實現這些目標的時候，食品學家並沒有依賴雜交技術，而只是稍微調整了植物基因組的少數幾個鹼基對。

基因編輯在動物和植物界中的應用固然激動人心，但它最大的潛力，以及它最大的風險，是在人體上的應用。單就治療疾病而言，CRISPR為直接在人類患者身上編輯、修復突變基因提供了可能：在實驗室培養的人類細胞裏，這種新的基因編輯技術已經糾正了許多遺傳病，包括囊性纖維化、鐮狀細胞病、某些形式的眼盲、重症複合免疫缺陷等。

利用CRISPR，科學家可以從人類DNA的32億個鹼基對中發現，繼而更正單個基因突變，甚至完成更復雜的修飾。比如，在一個血友病的案例中，研究人員利用CRISPR對患者身上發生顛倒的50多萬個DNA鹼基對進行了精確調整。CRISPR也可以用於治療艾滋病，比如，從患者受感染的細胞中切除病毒的DNA，或者編輯患者的DNA，避免更多細胞受到感染。

**不僅如此，****由於CRISPR允許我們精準、直接地進行基因編輯，****因此，**每一種遺傳病——只要我們知道它的突變基因——理論上都可以得到治療。事實上，醫生已經開始使用改造的免疫細胞治療癌症，這些免疫細胞攜帶着增強版的基因，可以更好地消滅癌細胞。雖然CRISPR離大規模臨牀應用還有一段路要走，但它的潛力毋庸置疑：基因編輯有望提供新的治療方案，甚至挽救生命。

基因改造的邊界在哪？

從進化的角度來説，一旦我們擁有了構成生命的基本材料和一個快速的、大規模的編輯系統，我們也就擁有了隨意編輯，甚至改寫進化規律的能力。幾乎任意物種的所有基因突變，不管良性或惡性、人工或自然、近期或遠古，都可以在短短一下午的時間被改造並引入一個活細胞。或許，正因如此，CRISPR才需要我們更多的警惕。

當前，科學家們可以創造出適合各地不同口味和需要的生命形式：伊拉克沙漠上遍地跑着無毛雞，這些無毛雞經過改造可以抵禦酷暑。為求得好運，越南人製造出了細胞裏有金粉的海馬。牛、山羊、綿羊和駱駝經基因改造後被用於生產含有各種藥物的奶。**其中，**有些基因工程甚至可以顛覆經濟系統。

比如，在藻類繁殖上，利用CRISPR或其他生物合成技術，人們可以同時將多種性狀引入藻類——這個新型生物通路被證實在幾天之內就能出現在細胞中，數週、數月內就能具備商業產出規模。人們不再需要以一種線性的方式培育一個又一個性狀，而是可以一次全部搞定。

在靠近加利福尼亞卡利帕特里亞海邊的地方，吉諾維亞生物公司（Genovia Bio）總裁吉姆·弗拉特（Jim Flatt）就在試圖增強綠藻的繁殖能力，以生產大量的綠藻泥。這些綠藻的基因經過重新編輯，可以產生多種功能，有的可以用於生產燃料，有的可以用於生產疫苗，有的可以用於生產動物飼料。最終，這將使農業生態系統，甚至全球土地利用方式產生巨大的變化。

從理論上看，重新編輯過的藻類佔用的空間更少，卻可以產出百倍於傳統作物的目標產物，例如蛋白質和油脂。這可能是為我們擴大魚類養殖產業提供飼料，併為全球幾十億人提供動物蛋白的唯一途徑，也可以使許多耕地迴歸自然。

可以預見的是，隨着我們越來越擅長操縱非隨機突變，進化的進程被不斷壓縮、加速。在系統性、大規模設計生物的新能力方面，我們是規則的設定者和改變者。如果我們發現一個人身上具備某種引人注目的、有益的基因突變，科學家很快就可以將它複製傳播給許多人，而不必等待上萬年。

但隨之而來的問題是，利用CRISPR改造基因的邊界在哪？當CRISPR被普遍用於人類時，是否會不經意間擴大社會不公或先天的“基因不平等”，或是引發新的“優生學”運動？我們要面對什麼後果？需要做哪些準備？

雖然CRISPR等技術的出現，讓我們可以掌控生命如何進化，掌控人類如何進化。但除了科學，我們還必須進行大規模的倫理辯論和教育：我們需要解決的是，人類應該在什麼時候，如何選擇使用基因治療、安全的病毒和CRISPR來操縱後代的基因密碼。