中國創新藥頭上的“三座大山”_風聞

本文系基於公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構成任何投資建議。

圖片來自諾誠健華官網

在核心產品奧布替尼成功商業化後，諾誠健華(HK:09969)再次迎來里程碑。9月9日，諾誠健華正式在科創板啓動招股，融資金額接近30億元。二次上市成功後，諾誠健華成為又一家“A+H”兩地上市的藥企。

諾誠健華的二次上市之旅，市場中頻傳對其這次融資的質疑之聲。質疑者認為，截止2021年底，諾誠健華資產負債表中仍坐擁59.7億元貨幣資金，公司並不存在“資金憂慮”，擁有如此雄厚的資金優勢，諾誠健華卻依然選擇二次上市進行融資，似乎並不符合情理。

這種基於資金狀況的推論似乎有幾分道理，畢竟藉助上市套現的案例不勝枚舉。但這樣的質疑背後，實則也很大程度上反映出市場對當前中國創新藥窘境的忽視：

雖然二次上市讓諾誠健華的現金儲備進一步增加，但卻難以判定其商業化道路就會一帆風順，對這家公司個體而言，59.7億元的資金可能並不能衣食無憂；而對整個中國創新藥企集羣而言，發展中的困境遠超大多數投資者的想象。

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第一座山：後發劣勢

作為諾誠健華唯一商業化的產品，奧布替尼承載了公司全部的希望，但其想要正常成為一款王牌產品，依然任重而道遠。

在奧布替尼上市之前，全球市場中已經存在4款同類產品：強生的伊布替尼（2013年11月上市）、阿斯康利的阿卡替尼（2017年10月上市）、小野製藥的替拉魯替尼（2020年3月上市）、百濟神州的澤布替尼（2020年6月上市），與競爭對手相比奧布替尼並沒有先發優勢。

但由於奧布替尼僅在國內獲批，因此其主要面臨來自強生的伊布替尼和百濟神州澤布替尼的競爭，競爭壓力並沒有那麼大。

圖：中國獲批上市的BTK抑制劑，來源：招股書

奧布替尼想要顛覆國內BTK抑制劑的市場格局，就必須擊敗行業龍頭伊布替尼，正所謂知己知彼百戰百勝，因此搞清楚伊布替尼的成功之路對於諾誠健華來説十分重要。

縱觀伊布替尼的發展史，自2014年上市以來，伊布替尼銷售額每年都出現高速增長，其更是在2021年創下97.8億美元的銷售紀錄，這可以看做是BTK抑制劑的天花板。細緻分析不難發現，伊布替尼銷售額持續攀升背後，實則存在兩大推動因素：先發優勢、適用症擴增。

在2017年阿斯利康的阿卡替尼上市之前，伊布替尼享受了長達4年的獨佔期，在這個過程中，它將適用症由最早獲批的套細胞淋巴癌（MC）擴增至慢性淋巴細胞白血病（CLL）和小細胞淋巴瘤（SLL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）等多種疾病。簡而言之，在競爭對手出現前，伊布替尼已經建立起強大的產品護城河，直接成為BTK抑制劑的金標準。

雖然後續推出的BTK抑制劑都宣稱比伊布替尼更優秀，但截止目前依然沒有產品在“頭對頭試驗”中勝出，因此也始終沒有其他產品能奪取伊布替尼CLL和SLL一線療法的地位。

例如早在2015年，阿卡替尼就開展了與伊布替尼針對高風險CLL的“頭對頭試驗”，最終結果顯示，兩款藥物的中位無進展生存期（mPFS）均為38.4個月，沒有顯示出統計學差異。澤布替尼也在2017年開展了關於WM的“頭對頭試驗”，其結果同樣也沒有達到主要終點。

在這裏我們有必要展開聊一下“頭對頭試驗”。“頭對頭試驗”指的是非安慰劑對照的試驗，是將臨牀上已經使用的治療藥物或治療方法作為對照進行的臨牀試驗，可看作是兩種藥物在有效性和安全性上的直接比較。

縱觀整個醫藥市場，第一款上市的藥物往往具有很強的先發優勢，其療效和安全性也直接成為後續藥物商業化的重要參考標準。當一款後發藥物想要獲得更多市場份額時，與第一款藥物進行“頭對頭試驗”是其最好的選擇。

儘管“頭對頭試驗”能夠讓市場重新認識藥物，而一旦失敗則將面臨極大的風險。對於藥品而言，人們只需要效果最好的產品，“頭對頭試驗”失敗將嚴重衝擊一款藥物的銷售前景。

整體而言，伊布替尼一方面擁有很強的先發優勢，做了更加廣泛的營銷渠道建設；另一方面伊布替尼的效果足夠優秀，在與後來者的“頭對頭試驗”中並沒有落於下風。

頻繁的“頭對頭試驗”失敗，是後來競爭者的一個縮影，對於創新藥而言，先發優勢可能遠比投資者想象中更大。如果奧布替尼想要超越伊布替尼，其必須像後者那樣不斷擴增適用症，甚至贏下“頭對頭試驗”。

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第二座山：商業化迷途

同一款藥物的定價權往往掌控在首款原研藥企手中，例如擁有多年先發優勢的伊布替尼就牢牢掌握住國內BTK抑制劑的價格話語權。

2017年8月，伊布替尼終於登陸中國市場，並擁有長達三年的市場獨佔期。由於沒有競爭對手，因此強生將伊布替尼的價格定位59.1萬元/年（MCL適用症為78.8萬元），即使在2018年進入醫保後，患者需要負擔的治療費用也在18.5萬元/年（MCL適用症為24.7萬元）。

在適用症、先發優勢缺乏的情況下，迫於競爭壓力，遲到三年的澤布替尼只能選擇通過價格來搶奪市場。2020年6月上市伊始，澤布替尼就將價格降至25.8萬元，並在次年加入醫保後，患者負擔降低進一步下降至12.4萬元。

圖：中國BTK抑制劑價格與市場份額，來源：招股書

以2021年數據計算，在擁有價格優勢後，上市近一年的澤布替尼就收穫了35.7%的市場份額，可見治療費用對患者藥物選擇有很大的影響。雖然伊布替尼上市很早，但卻並未在中國市場建立起足夠穩固的護城河，由於醫保的原因，價格依然是患者選擇BTK抑制劑首要考慮的因素。

聚焦奧布替尼，其在2020年12月獲批，錯過了當年進入醫保的機會，因此在2021年中它都沒有價格優勢。但就是這樣的情況下，奧布替尼依然收穫了2.15億元的營收，佔據了11.9%的市場份額。隨着今年初奧布替尼正式進入醫保，其價格幾乎與澤布替尼持平，銷售額有望進一步實現放量。

儘管國內BTK抑制劑可以獲得一定的市場份額，但這卻是通過降低近一半的銷售價格實現的，與原研藥企相比，國內創新藥企面臨的競爭壓力遠超投資者想象。

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****第三座山：****20億美元門檻

研發一款創新藥到底需要多少錢？這個問題很難有一個確定的答案，因為不同靶點，不同技術路線的藥物，研發成本有着很大的差異，並不能一概而論。例如fast follow路線的研發費用大概率比first in class低，但同時也需面對更高的商業化難度。

雖然我們無法得到準確的答案，但德勤發佈的《2021醫藥創新回報率評價》報告可以大致給投資者一個參考。德勤分析了全球15家領先的生物製藥公司2021年的研發回報率趨勢，數據顯示這些公司一款創新藥的研發成本為20.06億美元，比2019年的24.31億美元有明顯下降，但同時也遠高於2013年的12.96億美元。

圖：一款創新藥的研發費用，來源：德勤《2021醫藥創新回報率評價》

以當下的匯量換算，全球頂尖公司想要真正的讓一款創新藥從實驗室走向市場，那麼大致需要消耗140億元的資金，這樣的資金需求量很少有企業能夠輕鬆負擔。這也是為何很多巨頭企業會選擇license-in模式的原因，因為這麼做可以大幅降低創新藥的研發成本。

對於創新藥很多投資者存在一個明顯的誤區。創新藥的研發投入並非僅存在上市之前，即使藥品已經成功上市，但很多適應症廣的創新藥依然需要藥企繼續投入。

諾誠健華就是一個很好的案例，雖然奧布替尼早已上市，但目前僅在國內獲批兩個適用症，後續仍有多個適應症正處於臨牀實驗中，也就是説僅在奧布替尼身上，諾誠健華就仍需要投入大量的後續研發支出。

圖：奧布替尼適用症進展情況，來源：招股書

2017年-2021年，諾誠健華的研發支出合計15.51億元，這些資金大部分被用於奧布替尼的研發，但即使如此諾誠健華的研發支出也遠低於海外大廠平均140億元的支出。

難道諾誠健華的效率真的遠超海外巨頭了嗎？答案是否定的。

因為國內和海外藥企的研發環境截然不同。國內藥物，走得往往是跟隨路線，無論是me-too，還是best in class，其本質都是對於國際先進技術的跟隨。跟隨路線大幅降低了臨牀早期失敗的風險，再加上國內臨牀試驗整體成本較低，這些因素都促成了國內新藥成本的顯著降低。

可是，這樣做有利也有弊。雖然跟隨路線降低了創新藥的研發成本，但同時也限制了藥物的發展，藥物雷同度高，缺少充足的海外臨牀數據支撐，這些因素都阻礙了中國創新藥的出海步伐。

或許諾誠健華在奧布替尼身上並不會花費如國際巨頭那樣多的資金，但其若想成為顛覆BTK抑制劑行業的產品，研發支出必將持續增多。

與其他創新藥企相比，諾誠健華賬面的60億資金似乎顯得很充足，而如若諾誠健康想要獲得更大的市場競爭力，那麼依然需要大量的資金消耗。無論是奧布替尼適用症的擴增，還是潛力管線的研發，都需要大量的資金儲備。

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諾誠健華的未來

諾誠健華是一家很有想法的公司，同時也是一家積極應變的公司。

伊布替尼在BTK領域的強大無需多言，在研發奧布替尼之初，諾誠健華的團隊也曾想躲避伊布替尼的鋒芒，避開血液瘤靶點而轉攻尚未有BTK抑制劑藥物上市的自身免疫疾病。由於自身免疫性疾病屬於慢病用藥，對於安全性有更高的要求，從臻選化合物的環節，諾誠健華就做了嚴苛的篩選，因此在副作用方面，奧布替尼數據最優。

圖：各BTK抑制劑副作用概率，來源：招股書

在伊布替尼獲批中國市場的2017年，奧布替尼才剛剛進入副作用測試的臨牀I期階段，或許是看到了中國血液瘤市場的龐大前景，又或許是奧布替尼在臨牀I期展現了極低的副作用，最終促使諾誠健華轉而開發腫瘤領域適應症。

可以説正是諾誠健華管理層的及時轉向，才造就了奧布替尼的上市，如果公司依然專注於自身免疫疾病適用症的研發，那麼可能奧布替尼可能依然無法實現商業化。從這個角度，諾誠健華的管理層對行業有着較為清晰的認識，並有很好的戰略規劃。

療效方面，奧布替尼同樣展現出數據優勢。以ICP-CL-00103試驗為例，合計入組80名復發或難治性CLL/SLL患者，中位隨訪時間為33.1個月，最終經研究者評估，客觀緩解率（ORR）為93.8%，其中完全緩解率/骨髓恢復不完全的完全緩解（CR/CRi）為26.3%，腫瘤明顯縮小的不完全緩解率（PR）為56.3%，伴淋巴細胞增多的PR為11.3%。各項數據均為優於其他BTK抑制劑，有望成為best in class的BTK抑制劑。

圖：各BTK抑制劑CLL/SLL適應症療效，來源：招股書

不過，這些BTK抑制劑們公佈的數據僅為各自試驗獲得的參數，並未開展“頭對頭試驗”，因此這樣的數據公信力是不足的。如果奧布替尼想證明自己為同類最優，那麼與金標準伊布替尼的“頭對頭試驗”就必不可少。

然而，“頭對頭試驗”相較於傳統安慰劑對照試驗需要花費更多的資金。由於需要與競爭對手的藥物做直接對比，因此需要花費大量的資金購買對手的產品，並維持一個較長的週期。尤其是對抗癌藥來説，“頭對頭試驗”成本巨大，一旦遭遇失敗那麼藥企將受到嚴重影響，這是潛在的風險。

雖然諾誠健華也在努力推進其他管線的研發，如處於臨牀II期的泛FGFR抑制劑ICP-192和泛TRK小分子抑制劑ICP-723，可能就有下一款獲批商業化的產品，但這些都是較為遠期的影響。

迴歸投資層面，諾誠健華未來幾年最直接的價值，依然是核心藥品奧布替尼的兑現，這款明星藥物後續適用症及“頭對頭試驗”的效果都將直接決定諾誠健華的價值。