Cell重磅綜述：治療性抗體的設計_風聞

抗體藥物是生物製藥領域的重要組成部分，目前美國 FDA 批准上市的抗體藥物已超過百種，用於治療多種人類疾病。自2014年以來美國 FDA 或歐洲 EMA 每年批准6-13種抗體藥物。由於癌症或其他疾病的複雜性，通常需要藥物通過多種機制發揮作用。近日，Genentech 的科學家在 Cell 發表了題為：Designing antibodies as therapeutics 的綜述文章，對治療性抗體的研究進展進行彙總。

抗體藥物常見作用機制包括：1）配體-受體相互作用的破壞；2）通過抗體依賴性細胞毒性、補體依賴性細胞毒性和抗體依賴性細胞吞噬，清除靶細胞；3）雙特異性抗體T細胞接合器；4）通過增強內化和降解下調受體；5）靶向給藥。為了更好的開發藥物，需要根據藥物不同作用機制設計不同的抗體。大多數獲批抗體為IgG形式，但現在抗體-藥物偶聯（ADC）、抗體片段（如納米抗體）及雙特異性抗體（BsAb）研究更加火熱。

抗體類型截止2022年5月，已有46個抗體藥物獲批用於癌症治療，其主要形式為IgG，還有11種ADC和2種雙特異性抗體。在癌症抗體中常見的靶點有B細胞譜系標記物（如CD19、CD20、EGFR、HER2）、免疫檢查點抑制劑（PD-1、PD-L1）、VEGF等。抗體-藥物偶聯物（ADC）是抗癌抗體的常見形式，已有11種獲批藥物，並且有多於80種ADC正在臨牀開發中。ADC是結合抗體靶向能力與通過連接體連接的細胞毒性有效負載的複雜分子。在獲批的11種ADC藥物中有6種用於治療血液惡性腫瘤，而正在進行的臨牀試驗中大多數靶向實體瘤。雙特異性抗體通過穩定的抗體工程解決方案，促進重鏈異二聚體和同源重鏈對的形成，應用於腫瘤的治療。隨着研究的深入，雙特異性藥物還用於更多的臨牀研究，如micizumab（抗因子IXa/X）獲批用於治療血友病A，而faricimab（抗VEGF/Ang-2）獲批用於眼科治療新生血管性年齡相關性黃斑變性。在自身免疫中，雙特異性的應用包括促炎性細胞因子的雙重阻斷。例如，romilkimab（抗IL-4/IL-13）最近完成了一項瀰漫性系統性硬化症的2期研究。有些抗腫瘤抗體存在嚴重的安全性問題，比如有些靶點在正常組織中也會表達，因此需要設計多種觸發因子激活的抗體。如果觸發因子存在於非腫瘤部位，則可能導致不必要的激活並引起毒性。需要更多的研究來了解人類腫瘤和非腫瘤組織中的抗體激活觸發因素，並建立用於患者和病變分層的生物標誌物。

可激活抗體研究進展抗體治療的一個主要新興主題是將抗體遞送至選定的器官和組織，如玻璃體內注射可有效將抗體遞送至眼部治療嚴重眼科疾病。同樣，抗體制備技術也在不斷突破發展，先後出現了雜交瘤單克隆抗體技術、噬菌體文庫展示技術、單B細胞製備抗體技術、全人源抗體篩選技術等。其中，雜交瘤技術作為經典的單克隆抗體製備技術，在歷經五十年的更新和完善後，仍在成藥性抗體開發過程中，發揮着至關重要的作用。