CD20靶點“老而彌新”:創新需要開拓者，更需要顛覆者_風聞

創新藥進入下半場，資本市場和藥企達成了一致共識：

未來是產品為王的時代，缺乏創新能力的企業，不可能擁有下半場。

不過，如何定義創新，這似乎是一個值得探討的問題。就資本市場來看，具備革命性創新實力的“開拓者”擁泵更多。

眾多國內創新藥企也紛紛向外界展示，自己擁有開發FIC產品的能力：

新靶點+進度全球領先。

但很顯然，全民FIC並不現實。畢竟，革命性的創新在任何區域都很困難。從機制研究到臨牀開發，都需要一個持續探索的過程。

客觀的説，國內創新藥行業需要更多開拓者，但同樣需要顛覆者：在老靶點作出新花樣。不管是從科研角度，還是商業層面，顛覆者的價值從來都不小。

羅氏在CD20靶點的深耕，便是一個很好的借鑑。

/ 01 / 極具價值的CD20靶點

CD20是一種跨膜磷蛋白，在B細胞來源的淋巴瘤、白血病等的腫瘤細胞表達。雖然其在正常B淋巴細胞表面也有表達，但並不妨礙其成為一個理想的治療靶點。

B淋巴細胞是由骨髓內多能幹細胞分化而成，其發育經過祖B細胞、前B細胞、不成熟B細胞以及成熟B細胞4個階段。成熟B細胞被釋放至淋巴組織，可繼續分化為漿細胞。

CD20作為B細胞的表面抗原，只出現在前B細胞到成熟B細胞階段，而不表達在造血幹細胞、祖B細胞以及成熟的漿細胞上。

也正因此，雖然攻擊帶有CD20蛋白的腫瘤細胞的同時，也會誤殺正常B細胞，但副作用相對可控。

全球第一款CD20單抗羅氏的利妥昔，自上世紀90年代問世以來，迅速成為治療某些B細胞惡性腫瘤特定類型的標準方案，延續至今。這也是最成功的抗癌藥物系列之一，利妥昔曾創下年收入70億美金的紀錄。

CD20靶點的神奇之處在於，其不僅可以治療B細胞來源的腫瘤，還可以用於治療的領域包括多發性硬化症、類風濕關節炎等自身免疫疾病等。因為涉及免疫疾病和炎症疾病的B細胞中也會表達CD20蛋白。

單就B細胞腫瘤患者羣體規模便已不小，加上自身免疫疾病的助力，CD20靶點無疑擁有顯著的價值。

也正因此，以CD20為靶點的創新藥，始終在自我更迭的路上。

/ 02 / 百億美金市場背後的層層更迭

從全球範圍看，以CD20為靶點的單抗就分為三代。

第一代以利妥昔為代表，是將小鼠的B淋巴細胞和骨髓細胞融合，形成的免疫蛋白。第一代CD20單抗的療效雖然不錯，但在製備過程中使用了小鼠的細胞作為原材料，因此無論是鼠源化還是人鼠嵌合抗體，使用存在一定的排異反應，治療效果和副作用仍有提高的空間。

為了達到更好的效果，CD20單抗的藥物製備技術不斷更迭，衍生出了第二代CD20單抗。

第二代CD20單抗通過人源化或者全人源改造後，雖然降低了免疫原性，減少了不良反應。

雖然在抗腫瘤領域領銜的是葛蘭素史克的奧法木單抗，但羅氏並沒有缺席，其開發的奧瑞珠單抗成功進軍多發性硬化症治療領域，成功拓寬了治療邊界。

這不是CD20抗體的終點，因為相比於第一代產品，第二代特異性和抗原結合的親和力有一定的下降，因此第三代產品應運而生。

羅氏的奧濱尤妥珠便是一款第三代CD20單抗。通過糖基化修飾抗體Fc片段，增強了靶點結合力，使得ADCC（抗體依賴的細胞毒作用）效應增強。

所謂ADCC效應，是指抗原在和抗體結合後，由於帶有了表面標記，而引發具有細胞毒性作用的細胞的攻擊，進而清除抗原。ADCC效應更強，理論上殺傷力也會更大。

在第三代CD20單抗領域，也有眾多國內藥企入局，包括神州細胞、天廣實、海正藥業等。目前，神州細胞的瑞帕妥單抗已經獲批上市。

遺憾的是，雖然CD20經過多次迭代，但第一代產品利妥昔單抗依然是當之無愧的王者。因為，第二代和第三代產品，都沒有真正打敗利妥昔。

第二代CD20單抗在淋巴瘤開展的各項適應症，療效方面都無法打敗利妥昔單抗，不得不另闢蹊徑，進入多發性硬化症領域，這也是其主戰場。

而第三代CD20單抗，奧濱尤妥珠雖然在濾泡性淋巴瘤領域頭對頭擊敗利妥昔，但在瀰漫性大B淋巴瘤領域卻遺憾敗北。這也註定了，其商業化前景會遠不如利妥昔單抗。

由於利妥昔專利已經到期，這也是目前國內玩家主要佈局的領域，包括信達生物、復宏漢霖、山東新時代藥業、正大天晴、華蘭生物、優科生物、海正藥業、上海生物製品研究所均有佈局。

不過，這並不妨礙CD20靶點開啓新一輪升級對抗。

/ 03 / 對抗升級：雙抗殺入戰場

CD20對抗還在繼續升級。引領潮流的，依然是大藥廠羅氏。

2022年6月8日，羅氏的CD3/CD20雙抗Lunsumio在歐洲獲批上市，CD20靶點之爭正式進入雙抗時代。

與單抗相比，雙抗是一個全新機制的升級。CD20單抗通過補體與抗體依賴性細胞毒性殺傷目標細胞，而雙抗則是通過牽引T細胞的方式進行打擊。

Lunsumio的作用機制，是B細胞表面的CD20和T細胞表面的CD3。簡單理解，就是一隻手抓住T細胞，另一隻手將腫瘤細胞抓到T細胞面前，使T細胞定向殺傷腫瘤細胞。

因為血液中含有豐富的T細胞，並且還可以輕鬆接觸“致病”的腫瘤細胞，兩者結合，強效殺敵。這也是CD3/CD20雙抗在血液瘤中擁有較好效果的原因。

具體來看數據，在針對至少接受過兩次全身治療的復發或難治性濾泡性淋巴瘤的成年患者，Lunsumio中位隨訪時間18.5個月之時，客觀緩解率為80%（n=72/90），完全緩解率為60%（n=54/90），中位反應持續時間達到了22.8個月。

作為對比，我們可以看一下有着“抗癌神藥”之稱的CAR-T療法，治療同適應症的數據。

目前，獲批用於該適應症的CAR-T產品，只有吉利德的Yescarta。上市之時，Yescarta的中位隨訪時間為14.5個月，客觀緩解率為91%，完全緩解率為60%。

儘管未進行完全頭對頭對比，但從數據來看，Lunsumio客觀緩解率雖不如CAR-T療法，完全緩解率方面卻是接近Yescarta的。

實際上，在CD3/CD20雙抗領域，羅氏還進行了多重探索。Lunsumio採用1:1的形式開發，即1個CD20結合位點和1個CD3結合位點；

在此基礎上，羅氏又開發了2:1形式的Glofitama，即2個CD20結合位點和一個CD3結合位點。

這也為其攻克更多適應症帶來可能。早期臨牀數據來看，針對更加難治的瀰漫大B細胞淋巴瘤，Glofitama有望帶來更好的治療效果。

不管是Lunsumio，還是Glofitama，市場都給出了較高預期。此前，Jefferies的分析師估計，兩款藥物銷售峯值均可能達到20億美金。

雖然因為專利到期問題，CD20單抗市場已經開始走下坡路。但羅氏雙抗領域的革新，或許能夠彌補一定的損失。

/ 04 / 總結

CD20靶點之爭並未落下帷幕。

全球範圍內，靶向CD20的單抗、雙抗、三抗以及CAR-T療法研究火熱，越來越多的公司參與佈局。

例如，在CAR-T領域，國內便有隆耀生物、西比曼生物等公司參與其中。多抗方面，博鋭生物三特異性抗體BR110已經獲批臨牀，

這也可以理解。羅氏已經用行動在告訴我們，把一個老靶點做深做透、不斷顛覆，依然能夠帶來顯著收益。

放眼全球，對靶點的理解和不同技術的深耕，一直是醫藥領域創新的重點。

實際上，今年以來備受市場矚目的ADC神藥DS-8201也是如此。其在HER 2靶點領域大殺四方，但並非變革式創新，而是老藥+老靶點的全新組合。

顯而易見的一點是，開拓者誠然可貴，但顛覆者的價值同樣不小。