來自PI3K抑制劑的教訓：高ORR數據可能只是“空頭支票”_風聞

一直以來，客觀緩解率(ORR)都是抗腫瘤藥物的臨牀替代終點之一。

客觀緩解指的是“腫瘤病灶直徑之和比基線水平減少相當高的水平”。通常情況下惡性腫瘤不經治療不會自動縮小。客觀緩解率越高，説明患者對治療有積極響應。

國內外不少腫瘤藥物，正是憑藉着極高的客觀緩解率，拿到了率先上市的門票。

不過，客觀緩解率雖然能在一定程度上反映藥物效果，但評價藥效的金標準依然是總生存期（OS）。

而客觀緩解率數據，與總生存期獲益情況並不完全對等。

PI3K抑制劑就是一個最好的案例。曾幾何時，憑藉着客觀緩解率的炸裂數據，一款款PI3K抑制劑獲得FDA加速批准上市。

但遺憾的是，部分PI3K抑制劑並不能延長患者的生存期。

9月23日，FDA召開的腫瘤藥物諮詢會，便因此以壓倒性的投票數據，反對PI3K抑制劑Duvelisib用於復發或難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）。

事實上，今年以來FDA對於PI3K抑制劑的態度不斷縮緊。先是對PI3K抑制劑憑藉單臂臨牀上市的做法説不，後又對已經上市PI3K抑制劑的適應症價值給予否定。

一葉落而知秋，一個PI3K靶點遭退貨背後，反映的則是客觀緩解率與總生存期之間的矛盾。

如果拋開總生存期，只憑客觀緩解率談藥物的抗腫瘤效果，不一定完全靠譜。

/ 01 /三十年背景的成熟靶點，展現驚人客觀緩解率

PI3K抑制劑在今年水逆或許出乎所有人意料。

要説PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）是腫瘤治療領域的成熟靶點，絕對沒有人會有異議。畢竟，PI3K的發現已經有幾十年，早在1988年科學家們就發現了PI3K信號通路。

在進一步的研究中，科學家們發現PI3K-AKT-mTOR信號通路能夠控制多個細胞過程，包括代謝、運動、增殖、生長和存活，但其異常激活也會為癌細胞提供便利，是人類癌症中最常見的致癌事件之一。

對於PI3K所調控信號通路的機制已經很清晰。因而切斷這一信號通路來控制癌症發生，也成為了理想的癌症治療靶點。

事後來看，PI3K抑制劑成藥性也被充分驗證。目前為止，全球已經有5款PI3K抑制劑獲批上市。根據這些獲批產批公佈的結果，客觀緩解率數據都驚為天人。

2014年，吉利德的PI3K抑制劑idelalisib與安慰劑分別聯合美羅華，治療復發慢性淋巴細胞白血病（R-CLL）三期臨牀結果出爐：

Idelalisib組的ORR（客觀緩解率）為81%，安慰劑組僅為13%，這意味着十個患者中八個都能出現腫瘤縮小，而在安慰劑組僅有一名患者出現反應。

基於這一優異的表現idelalisib率先上市，成為全球首個PI3K抑制劑。

如下圖所示，另外幾款PI3K抑制劑，在客觀緩解率和無進展生存期上的表現也堪稱亮眼。Duvelisib獲批上市的適應症中，客觀緩解率也是高達78%。

所以，彼時FDA憑藉這些數據批准它們上市也無可厚非。

PI3K抑制劑也因此吸引了不少國內玩家入局。進度最快的是石藥集團，今年3月其引進的PI3K抑制劑已經獲批上市，正是Duvelisib這款產品。

此外，恆瑞醫藥、信達生物、君實生物等國內實力玩家的PI3K抑制劑也都在趕來的路上。如此多大藥企，都在投入這一靶點的藥物研發，從側面也體現出了PI3K抑制劑的吸引力。

然而，即便是機制清晰、成藥性被證實、大藥企背書層層光環的加持下，PI3K抑制劑還是翻車了。

/ 02 /沒能延長OS，“上岸”靶點也翻車

PI3K抑制劑最近一次的翻車記錄，就發生在三天前。

9月23日，FDA召開了腫瘤藥物諮詢會，目的是針對已經獲批上市的PI3K抑制劑Duvelisib三線治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）適應症的去留做出抉擇。

那麼，一款已經獲批上市的藥物，為什麼還會再次受到FDA的審判呢？

這是因為，此前這款藥物獲批是基於臨牀替代終點PFS與ORR做出的加速審批。

所謂加速批准，是FDA提供給那些用於治療嚴重疾病新藥的一條快捷通道，使得這些新藥能依靠臨牀替代終點申報上市。

不過，此後這些藥物還需要繼續臨牀以證明藥效，如果OS數據不及預期，那麼仍然會被撤回適應症。如今，Duvelisib就遭遇OS數據不佳的困境。

在名為DUO的臨牀試驗中，使用Duvelisib治療的患者中位生存期為52.3個月，使用Ofatumumab治療的患者中位生存期為63.3個月。

治療組生存獲益情況還不如對照組，這顯然有點拉垮。

看到這裏，你或許會感到疑惑，為什麼PI3K抑制劑客觀緩解率超高，卻沒能延長患者生存期呢？

答案或許是，火力太猛。

由於PI3K在細胞中廣泛存在，要想達到抑制腫瘤的效果，就需要加大藥物劑量。但與此同時，大劑量地對PI3K一刀切，勢必會影響到其他細胞的正常作用，帶來嚴重的副作用。

可以看到，Duvelisib組不良事件發生率高達15%，而Ofatumumab僅為3%。也就是説，Duvelisib對抗腫瘤用的是殺敵一百自損三千的招數，腫瘤消失了患者的身體也垮了。

顯然，這並非一款優秀抗腫瘤藥物所具備的特點，也是如此，FDA腫瘤藥物諮詢委員會的投票結果，以壓倒性的數據反對Duvelisib獲批的適應症繼續上市。

/ 03 /腫瘤藥物好與不好的評判標準，離不開“金標準”

PI3K抑制劑翻車也告訴我們，臨牀替代終點雖好，但不是值得我們百分百信任的標準。

種種事實證明，這些臨牀替代終點和總生存期之間，並不能完全畫等號。

拿常用的臨牀替代終點ORR來説，它能夠反映腫瘤病灶直徑之和比基線水平減少的程度，是實體瘤療效評價標準中的關鍵指標。所以客觀緩解率的提高，也的確能説明患者對治療有積極響應。

不過，ORR與OS的關係卻並不是那麼相關。雖然一些腫瘤藥物前期能讓ORR升高，但如果後續出現耐藥腫瘤可能進展更快，並不會給OS帶來提升。

此外，副作用對於腫瘤患者生存期的影響，也無法通過ORR體現。PI3K抑制劑使用臨牀替代終點翻車的案例，就是最好的例子。

事實上，因使用臨牀替代終點而翻車的例子，不僅限於PI3K抑制。

2021年FDA撤回的7個經加速批准上市的藥物適應症，不少都是因為前期ORR數據可觀，但後期的總生存期上沒有展現優勢。

比如説，K藥此前被加速批准用於小細胞肺癌的三線治療，依據就是客觀緩解率。

但是2021年3月，因為在後續臨牀試驗中，晚期SCLC患者一線使用K藥+EP方案和安慰劑+EP方案的療效顯示，K藥組的OS未達到統計學意義，這一適應症被撤回。

當然，在PD-（L）1的治療過程中，也有些特殊情況是：呈現顯著的總生存期獲益，但是在ORR指標上卻沒有很大的效果。所以，ORR並不能準確地反映OS的變化情況。

不管怎麼説，或許臨牀替代終點能夠幫助藥物率先上市，但如果沒有OS數據做依託也難以走到最後。

正如統計學家Stephen Senn所説：

“替代終點和真實終點的關係就像支票和現金，你可以提前拿到支票，但也有可能會遭遇退票。”