李華兵等人合作揭示tRNA-m1A修飾調控CD4+T細胞功能的新機制_風聞

近日，上海交通大學醫學院李華兵研究員、北京大學生命科學學院伊成器教授、陸軍軍醫大學吳玉章和耶魯大學醫學院 Richard Flavell 團隊合作，在 Nature Immunology 期刊上發表了題為：tRNA-m1A modification promotes T cell expansion via efficient MYC protein synthesis 的研究論文。該研究揭示了 m1A 修飾催化酶 TRMT61A 通過催化新合成 tRNA 第58位腺嘌呤的1-甲基腺嘌呤（m1A）修飾，加速 CD4+T 細胞激活後多種關鍵蛋白的翻譯，保證 CD4+T 細胞的迅速免疫應答。該研究首次詳細地闡明瞭 CD4+T 細胞功能改變過程中 tRNA 化學修飾控制細胞內翻譯的分子機制。

T 細胞在免疫反應中發揮核心作用。當受抗原刺激時，處於靜息狀態的T細胞快速激活，大量增殖分化。免疫激活是免疫反應中非常重要的一步，之前的研究集中於探究轉錄調控在T細胞激活過程中的作用。鑑於 T 細胞激活在短時間內快速發生，轉錄調控不能及時滿足T細胞大量合成蛋白的需求，因此翻譯效率的調控可能也發揮重要作用。tRNA 在翻譯過程中發揮着重要作用。除了 tRNA 丰度之外，tRNA 上的化學修飾可以通過穩定 tRNA 結構，幫助 tRNA 進行 codon 識別等途徑影響翻譯過程。其中，m1A 是 tRNA 上丰度最高最保守的一種修飾，由TRMT6/TRMT61A 複合物進行修飾，tRNA-m1A 修飾可以增強翻譯起始和延伸。伊成器課題組在2017年建立了 m1A 修飾位點的單鹼基分辨率鑑定技術。該研究首先觀察到 T 細胞激活過程中蛋白質翻譯相關通路上調，不同的 tRNA 也表現出不同時間點上調的動態表達模式，tRNA-m1A58 修飾酶 TRMT6/TRMT61A 在激活過程中也上調。作者利用 Trmt61a 條件性敲除小鼠，證明在體內、體外條件下，Trmt61a 缺失時 T 細胞激活免疫功能受損，T 細胞增殖能力顯著降低。同時，發現 rmt61a 缺失導致T細胞中大部分 tRNA 的 m1A58 修飾顯著減少，導致 T細胞激活後多種關鍵蛋白的翻譯受阻，特別是轉錄因子 MYC。MYC 蛋白翻譯效率的降低使 T 細胞激活後的快速克隆擴增受阻。作者隨後探究了 Trmt61a 調控翻譯的特異性。通過對 RiboTag-seq、tRNA-seq、tRNA-m1A-seq 的多組學聯合分析，研究人員發現翻譯效率下調的基因（如Myc）有 tRNA codon 使用偏好性，更偏好使用在激活早期高表達的 tRNA，而這部分 tRNA 又是 Trmt61a 缺失高度敏感的 tRNA。該研究第一次將 tRNA 修飾與 T 細胞的功能變化連接起來，並系統性地探究了原代 T 細胞擴增過程中控制翻譯的具體機制，表明 tRNA 的使用及其修飾可以對蛋白表達和細胞功能帶來顯著改變。這項研究表明 TRMT61A 介導的 tRNA-m1A58 修飾作為 CD4+T 細胞增殖調控的新型“翻譯檢查點”，將為改善 CD4+T 細胞介導的炎症應答及增強腫瘤免疫治療效果提供新的 RNA 表觀遺傳策略。

TRMT61A介導的tRNA-m1A58修飾，是CD4+ T細胞激活增殖調控的“翻譯檢查點”論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-022-01301-3