能治癌症的mRNA疫苗將問世，值得期待嗎？_風聞

　　即使上市也不能完全取代其他方法

　　撰文 | 燕小六

　　“基於mRNA技術的癌症疫苗最快可能在2030年前問世。”近日，德國生物技術公司BioNTech聯合創始人夫婦Uğur Şahin教授和Özlem Türeci教授告訴BBC。

　　相關消息經國內媒體報道後，快速登上熱搜。大量評論稱，接種疫苗、杜絕癌症，將是近代以來最偉大的發明之一。

　　但這份厚望純屬誤讀。

　　美國丹娜-法伯癌症研究所信息顯示，根據作用機理，現有癌症疫苗分為兩類。一是預防病毒感染、避免癌症發生。“代表人物”有已上市的HPV疫苗、乙肝病毒疫苗。

　　第二是在癌症發生後接種的“治療性疫苗”，旨在激活免疫系統，針對性殺傷癌細胞，屬於免疫治療範疇。

　　“新聞提到的mRNA癌症疫苗，就是治療性疫苗。與目前公眾所認知的防癌疫苗在製備工藝和作用機制上均有差異。”《漫話疫苗》作者邵憶楠告訴“醫學界”。

　　“相關研發已緩慢發展20多年。”英國皇家藥物學會下屬“製藥雜誌”今年8月刊文稱，基於mRNA開發癌症疫苗仍屬於前沿領域，“才剛剛開始。”

　　圖片説明：德國生物技術公司BioNTech聯合創始人夫婦Uğur Şahin教授（左）和Özlem Türeci教授。/BBC

　　“疫苗”怎麼還能治病？

　　根據BioNTech公司官網信息，目前該司有14個進入臨牀研究的mRNA癌症疫苗，覆蓋黑色素瘤、直腸癌、頭頸癌、實體瘤等多個癌種。

　　有一些展現出令人鼓舞的效果。

　　在2022年度美國臨牀腫瘤學會年會（ASCO）上，該司公佈癌症疫苗BNT122的Ⅰ期積極結果。數據顯示，接受手術切除的胰腺癌患者聯用BNT122、PD-L1阻斷劑以及化療，安全性高、療效良好。有50%（8/16）的患者18個月後無復發。

　　“製藥雜誌”指出，mRNA技術可以把特異性腫瘤抗原的遺傳基因，輸送至人體，誘導細胞、產生抗體，從而激活免疫反應，在全身搜索、攻擊、摧毀癌細胞。這一過程充分利用人體免疫原理，或是其得名“疫苗”的原因。

　　免疫系統一旦被喚醒，還能長期保留對異常抗原的記憶，從而在癌症復發時再次行動。BioNTech公司對一些接受長期免疫監測的患者進行研究，就發現一些應答者體內存在記憶T細胞，以及輔助性和細胞毒性T細胞反應。

　　同樣佔據mRNA技術高地的Moderna（莫德納）公司，也有多款在研的治療性癌症疫苗。

　　當地時間今年10月12日，Moderna公司宣佈與製藥企業默沙東合作，聯合開發並銷售一款產品。2019年，Moderna曾初步公開該mRNA癌症疫苗聯用默沙東抗PD-1藥物帕博利珠單抗的Ⅰ期數據，稱對惡性腫瘤的控制率達90%。這超過了當時很多上市藥物。

　　今年10月1日，《柳葉刀-腫瘤學》發表綜述稱，mRNA治療性癌症疫苗具有諸多優勢。包括耐受性好，無基因組整合風險，沒有傳染性，易降解，易激活和維持體液、細胞免疫，生產週期短，生產成本低。

　　該文指出，在ClinicalTrials.gov註冊的相關臨牀研究共計17個。

　　中國在這條賽道上也不落人後。“第一財經”信息顯示，在研數量達18個。

　　研發有多難？

　　治療性癌症疫苗並非新生事物。準確地説，它是相對較早進入研發的一種腫瘤免疫療法。

　　2010年4月，全球首個相關藥物普列威（Provenge）就在美國獲批上市。該藥提取患者自身免疫細胞樹突狀細胞（DC），在體外激活後回輸，用於治療無症狀或症狀輕微的前列腺癌。

　　它並沒有顛覆臨牀。獲批資料顯示，相比對照組，普列威能延長中位總生存期，達4.1個月。2012年，美國上市口服雄激素受體抑制劑恩雜魯胺。中國香港中文大學研究顯示，作為二線治療，恩雜魯胺能延長中位總生存期達15.8個月；作為三線及以上治療，達7.4個月。

　　普列威價格高昂、治療方案複雜，也很勸退醫患。2020年美國臨牀腫瘤學會泌尿生殖系統癌症研討會（ASCO-GU 2020）公佈數據顯示，上市10年，約3萬名男性患者被處方普列威。同期，美國每年新增前列腺癌患者約19萬名。

　　在研究階段“撲街”的治療性癌症疫苗更是不勝枚舉。包括腦癌疫苗Rintega、胰腺癌疫苗algenpantucel-L等。

　　有分析指出，研究結果不盡如人意，很大一部分原因在於癌細胞抗原的多樣性，癌細胞能逃逸免疫，以及免疫反應不足等問題。

　　目前，美國有幾十種技術路徑、細胞來源不同的在研治療性癌症疫苗。其作用機理和mRNA癌症疫苗相似：使用某一種癌細胞類似物，引起免疫反應、鑄就免疫記憶。

　　但不論採用哪一種技術，第一步也是極關鍵的一步，是識別出有意義的癌細胞抗原，讓它去鍛鍊免疫系統。這樣，癌症疫苗才能僅針對癌細胞，卻不傷害健康組織。

　　光找到特異性抗原還不夠。每個癌症患者都是“獨特”的，尤其是其呈遞抗原特性和免疫激活能力不同。若是研究通用的癌症疫苗，不同患者使用後效力不一。這會增加研發難度。

　　此外，癌細胞善於偽裝，能通過突變、改變表面蛋白，而逃避免疫系統的監測和攻擊。這可能影響癌症疫苗的效用。

　　綜合媒體報道，找到最可行的給藥方式，對腫瘤的殺傷力不夠強等，也是未來需要解決的難題。

　　還有科學家提出，隨着腫瘤治療技術的提升，治療性癌症疫苗在未來的應用場景可能有限。上海公共衞生臨牀中心轉化醫學研究院院長徐建青告訴“第一財經”：“未來十年腫瘤治療技術將會面臨重大的變革，治療性疫苗可能會因為溶瘤病毒療法技術等的快速發展而失去一部分價值，可應用的場景也會受限。”

　　時間是研發的最大敵人。以mRNA治療性癌症疫苗為例，現階段初露崢嶸的幾個產品多處於Ⅱ期臨牀。根據前述《柳葉刀-腫瘤學》文章，僅1個進入Ⅲ期。

　　BBC援引BioNTech公司創始人發言稱，對治療性癌症疫苗研發持謹慎態度。“通過新冠疫苗的研發和產業化，BioNTech已經更好地瞭解了人的免疫系統如何對mRNA疫苗作出反應。新冠疫苗緊急研發和推廣，也鍛鍊了藥品監管部門的行政能力。這些都能夠加速未來癌症疫苗的上市。”

　　醫學科普博主“莊時利和”發文稱，即使mRNA疫苗技術用於癌症治療獲批，也不是説就可以完全取代其他標準治療。就像PD-1一樣，起碼目前對於大多數早期實體瘤而言，手術是唯一的根治方式。在癌症治療領域，每種治療手段都有其優勢和劣勢，綜合運用是最關鍵的。

　　參考資料：

　　[1]BioNTech:Could Covid vaccine technology crack cancer?.BBC

　　[2]Can mRNA Vaccines Help Treat Cancer?.NIH

　　[3]Clinical advances and ongoing trials of mRNA vaccines for cancer treatment.The Lancet Oncology.VOLUME 23,ISSUE 10,E450-E458,OCTOBER 01,2022.doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00372-2

　　[4]How close are we to developing an mRNA cancer vaccine?.pharmaceutical journal