新冠疫苗什麼時候才能拯救人類？_風聞

文 | 北方朔風

新冠疫情至今已經接近三年，應該説人類的各種技術，對於抗擊疫情，起到了很大的作用。如果説其中哪個技術對疫情改變最大，那無疑是疫苗技術了，而目前，有368個新冠疫苗在研/投入使用，**這在人類醫學史上面也是絕無僅有的。**疫苗明顯降低了新冠的死亡率，以至於去年的時候，西方國家甚至有不少人在幻想，疫苗可以使得疫情在今年年中結束。

當然，現實告訴我們，這個想法實在是過度樂觀了。現實十分嚴肅的告訴我們，我們需要新的，更好的新冠疫苗，來面對接下來的問題。今天我們來討論一下目前全球疫苗的研發情況。

當然，按有些人的認知，新冠已經不需要防治，只要接受感染就好，那在這些人的認知裏自然也是不需要研發疫苗的。但現實是全球主要國家們都在馬不停蹄的研發更有效的疫苗，進度表非常急迫，並且仍然沒有看到決定性的好消息。我們討論疫苗研發情況當然是基於我們正面臨着嚴重問題，以及疫苗是解決這個問題的重要方法的認知。

疫苗的五層作用

新冠疫苗的作用是什麼，在筆者之前看到的一篇綜述裏邊，作者把新冠疫苗的作用，分成了四個方面，**降低症狀率，降低重症/死亡率，降低傳染性，預防long covid。**這個分類方法筆者認為是有一定道理的，我們不妨從這四個角度，去分析一下這幾個方面。

第一個，降低症狀率，我們看到各種宣傳裏邊，説疫苗的有效率多少，一般指的都是這個數據。毋庸置疑，這是十分重要的一點，如果可以降低症狀率，可以明顯降低醫療系統負擔，應該説在疫情早期，疫苗這一點做的還是非常好的，但是隨着變種和時間的推移，疫苗的效果開始了明顯的滑坡。

一般認為，在防止症狀的過程之中，人體裏邊的中和抗體是扮演了主要的角色。所以在這方面，科學家的想法是誘導更廣譜，更持久的抗體，如果實在不行，那就反覆接種，來保持抗體濃度保持在較高的水平。應該説，這個方向算是被關注最多的方向。

第二個是降低重症和死亡率，這一點各個疫苗做的應該説都很好，只要三針下去，不管是什麼疫苗，什麼變種，死亡率都能下降超過百分之九十。學界的觀點認為，防重症的效果更多取決於細胞免疫，細胞識別病毒的機制，與抗體不同，所以病毒的突變，對於重症率影響相對有限，而細胞免疫也更加持久，所以現在的疫苗在這點已經做的很好了。如果想要繼續降低死亡率，通過減少病例降低整體的醫療系統負擔，是更好的選擇。

第三個是降低傳染性，應該説，現在的各個疫苗，在這方面的能力都差了點意思。從動物和人體研究的結果來看，即使是最優秀的疫苗，針對原版毒株，這方面的性能也都很難令人滿意。從其他傳染性學的實踐來説，如果可以誘導粘膜免疫，對於遏制新冠傳播應該會有很大的幫助，但是遺憾的是，**注射用疫苗似乎在這方面並沒有什麼優勢，似乎吸入/鼻噴/口服疫苗會更有優勢。**如果這方面能出現什麼突破，筆者相信，很多局面有可能得到徹底的改變。

第四個是預防long covid，其實現在的疫苗就可以降低long covid發生率，就是隻能降低一點點。如何去改進疫苗來預防long covid，這個問題其實學界也沒有把握，最好的辦法就是完全不感染，但是想要做到這點還是太困難。如果做不到這點，想要預防的話，就實在是很困難。

畢竟long covid的機理，我們現在的認識還是十分初級的，並且，這一系列後遺症，也不太可能是單一原因的。比如説最近有幾個證據十分粗糙的研究表示，long covid患者在注射疫苗之後，有超過一半的人羣症狀減輕，但是還有少數表示症狀加重。有的解釋認為，long covid與殘留在人體之內的少量病毒有關係，如果提高免疫水平，人體説不定可以清除這些殘餘，但是還有一些研究認為，long covid可能與自身炎症反應有關，提高免疫水平，可能會適得其反。

第五個是筆者自己補充的，那就是降低新冠變異發生概率，已經有研究證明，即使出現了突破性感染，接種過疫苗的人，排出的病毒突變數量也會低於沒有疫苗的人。而同時，免疫缺陷病人在新冠突變的機制裏邊扮演着重要的角色，已經有研究證明，給出現新冠慢性感染的免疫缺陷患者注射疫苗，可以使得慢性感染狀態消失。

因為全球感染基數太大，新冠變異速度仍然極快

不過，對於這些患者，疫苗效果不佳的問題，也需要克服。整體來説，**如果能降低新冠突變速度，也可以明顯降低公共衞生負擔。**不過要在這方面實現突破，除了提高疫苗效果之外，還要改善疫苗接種方式，同時使得疫苗更容易保存，保證第三世界國家有更高的接種率。

目前各路線疫苗的進展

我們理想之中的疫苗，肯定是這幾個方向都做到十分優秀的地步，如果每個方向都出現了突飛猛進的話，新冠疫情自然是可以結束了。但是理想和現實，總是存在着不小的距離，我們不妨從不同角度來分析一下，在我們可見的未來之中，各個疫苗技術路線，是否能滿足這些方面的需求。

多價疫苗

首先是傳統意義上的多價疫苗，簡單地説呢，就是幾種不同的毒株的抗原混合在一起。歐美最近批准的幾個疫苗，就是之前的疫苗的多價版本。從各種實驗結果來看，這樣的疫苗接種後產生的中和抗體水平，對於變異株，確實比舊版本有了更好的效果，只不過這個效果能否達到期望，依然需要打一個問號。比如説疫苗持久力的問題，恐怕這個方案難以解決。至於粘膜免疫的提高，傳統的多價疫苗顯然也力不能及。

但是不可否認，這個方案也有巨大的優勢，首先是可以利用之前成熟的方案，只要稍作調整，就可以快速生產；其次是在臨牀試驗上面，也快了很多，很多早期的實驗數據，可以直接拿來使用，而監管機構也對這樣的方案有更高的接受度。比如説現在美國批准的兩個二價新冠疫苗，是ba4/5的，而實際上這個方案，基本上沒有臨牀試驗的數據，如果選擇其他方案，fda自然是不可能給這麼大的優待的。

如果不出意外的話，在未來兩三年，這樣的疫苗應該會佔據主流的疫苗市場。而主要的討論方向就在於，如何選擇疫苗配方，比如説這次針對奧密克戎的二價疫苗，世衞組織傾向於ba1/2的抗原，但是fda傾向於ba4/5的配方，什麼樣的配方適合什麼樣的場景。而二價以上的疫苗，是否會達到更好的價值，也是值得討論的事情，為此已經有了一些相關的努力。

比如説我國神州細胞公司，就正在阿聯酋對四價的重組蛋白疫苗進行測試，而科興也在哥倫比亞開始了三價滅活疫苗的研究。以及，在新一代疫苗技術平台的基礎上面，如果監管給予足夠的支持，能否快速針對全新毒株設計出全新的疫苗？

然後是使用了新技術的多價疫苗，在許多研究裏邊已經證明，單純的混合，很多時候並不是多價疫苗最好的方案，如果要引導出來更廣譜更持久的疫苗，需要新的設計。比如説，加州理工學院有一個方案，利用其他蛋白，讓多種不一樣的rbd排列成為球體，在上面表達出來八種不同的抗原，在動物實驗之中，誘導出來了相當廣譜的抗體。

加州理工實驗的那個疫苗的示意圖

類似的設計還有不少，比如説有的公司的mrna疫苗，表達的s蛋白，不同區域實際上來自於不同的毒株，再比如説智飛生物的下一代疫苗方案，二聚體的rbd，一個來自奧密克戎毒株，一個來自於德爾塔毒株。這些創新設計，在誘導更廣譜的抗體上面，是存在不小的優勢的。

智飛正在做的嵌合疫苗的示意圖

除此之外，這類多價疫苗還使用了另一個思路，那就是利用了冠狀病毒其他毒株的抗原，比如説加州理工學院的那個疫苗項目，有很多抗原來自於其他冠狀病毒，這些病毒和新冠關係很近，但是幾乎不會感染人類。這可以誘導更加廣譜的疫苗。實際上這樣的思路在流感疫苗的研發之中就存在，利用一些不太可能感染人類的流感病毒和傳統流感病毒組合，試圖引導廣譜免疫。

應該説，無論是從理論還是早期實驗結果來説，這種思路的疫苗都有很大的前途，其中一部分疫苗的目標也很是高遠，不光是要預防新冠變異株，還想要預防未來可能出現的全新冠狀病毒。不過這方面的技術，成熟依然需要一段時間，而這個一段時間具體是多久，就算是傑出的科學家，也難以準確預計。短時間之內，可能難以大規模推廣。

廣譜中和抗體

還有一類試圖對抗變種的思路，是用新冠病毒上面的保守區域，去誘導廣譜的中和抗體。這無疑是很有難度的選項，新冠病毒最容易引導中和抗體的rbd和s1區域，因為受到了很大的選擇壓力，所以也是突變高發區，想要誘導高效的抗體，無疑是很挑戰技術水平的東西。

較為常見的思路，有在之前的重組蛋白疫苗基礎上面，使用全新的佐劑，來誘導更持久，更廣譜的抗體，比如説復旦的姜世勃教授就開發了一款佐劑，在動物實驗之中，它可以明顯提高蛋白疫苗的廣度和持久性，即使用原始毒株的rbd，也可以引導出來對奧密克戎病毒的中和能力，不過還需要更多的驗證。

而比較激進的思路，就是以劍橋大學的DIOSynVax項目為代表的這種，它試圖使用蛋白質結構學和計算生物學的結合，設計出來一種目前不存在，但是可以誘導出最優免疫性的新冠疫苗，這個平台可以在蛋白質，mrna，dna疫苗上面使用，並且未來可以拓展到其他病毒身上，如果實現，無疑會對疫苗研發產生巨大的改變，應該説是個非常志向高遠的計劃，但是難度也可想而知。

劍橋大學dios項目試驗用的無針注射器

還有一個方向，是用新冠病毒身上一些壓力很低，但是不擅長誘導中和抗體的區域來設計疫苗，這些區域受到了壓力無疑是很低的，而需要解決的問題則在於，這些區域免疫原性很低，誘導出來的抗體，很多時候只有結合能力，沒有中和能力，甚至部分研究還認為，這些抗體與ade的產生，存在複雜的關係，不過部分研究證明，這些區域在一定情況下，還是可以誘導出來中和抗體的，但是需要了解的地方，還是很多的。

此外，這些結構區域可能和細胞免疫有着更密切的關係，如果能提高細胞免疫的強度，對於對抗新冠疫情，也是一件好事情。但是同樣的，不確定因素實在是很多。

粘膜疫苗

**接下來要討論的是粘膜疫苗。應該説，粘膜疫苗在人類對抗傳染病的歷史上面，扮演了十分關鍵的角色。**脊髓灰質炎能被控制到現在的水平，這正是粘膜疫苗的功勞。首先發明的脊髓灰質炎疫苗，是滅活的注射疫苗，雖然這種疫苗可以有效的預防嚴重疾病，但是在預防脊髓灰質炎的傳播上面，難以達到理想的效果，並且早期因為技術問題，帶來了不小的副作用。

而美國醫生阿爾伯特薩賓發明了滅活疫苗，首先在蘇聯使用，效果得到了十分優秀的效果，於是美國這邊也加速了實驗過程，使得疫苗得以推廣，這才有了現在的脊髓灰質炎良好控制。而我國生產的版本，就是大家熟悉的糖丸（原版薩賓疫苗主要是滴劑口服，在歐美給小孩子吃的時候，常常滴在方糖上面）。

**所以，如果某種新冠粘膜疫苗的效果能有如此理想，那無疑是十分美好的事情。**但是理想歸理想，現實歸現實。目前為止，批准的大多數粘膜疫苗都是消化道疫苗，而針對呼吸道傳染病的疫苗，只有流感的，數據也算不上多理想。當然，這很大程度是流感本身的特性導致的。不過現實是，對於開發呼吸道粘膜疫苗，人類還是相當不熟練的。

目前為止，人類在其他疾病上面批准的粘膜疫苗，不是滅活的，就是減毒活病毒的。不過在新冠相關粘膜疫苗的研發之中，病毒載體疫苗佔了絕大部分，其中腺病毒載體疫苗是主要的技術方向，比如説我國康希諾公司研發的疫苗，就是基於複製缺陷的5型腺病毒載體，從注射劑拓展了吸入劑的使用。

康希諾吸入用的專用設備

這是個十分成熟的技術，被認為很適合粘膜疫苗設計，但是有個問題在於，腺病毒載體疫苗會受到腺病毒本身的影響，腺病毒是人類日常生活之中很容易感染的病毒，人體預存的免疫力，會影響腺病毒疫苗的效果。

為了解決這些問題，科學家開始從之前常見的腺病毒，轉向了一些人體不太感染的腺病毒，但是如果考慮到多次接種的問題，這個矛盾依然難以避免（俄羅斯的衞星5疫苗，兩針選擇了不同的腺病毒載體，一定程度也是考慮這方面的因素）。目前在實驗室階段，有研究試圖對腺病毒進行進一步操作，減少人體預存免疫力的影響。還有的項目，試圖使腺病毒載體疫苗有着一定程度的複製能力（目前的腺病毒載體疫苗都是複製缺陷型，不具備在人體複製的能力），來增強效果。

至於其他的病毒載體，部分應該説是很有潛力，也可以規避腺病毒載體的一些問題，但是成熟度就差了一些。以及，由注射疫苗轉向粘膜給藥，有哪些方面是可以進行優化，依然需要進行探索。

一般認為，蛋白本身並不適合作為粘膜疫苗的抗原，因為免疫原性不足，但是現在已經有實驗證明，在接種過疫苗的情況下，用單純的rbd就可以誘導出來一定程度的粘膜免疫，如果這個路線可以走通，相信粘膜疫苗會有更好的選擇，同時，部分研究暗示，mrna疫苗也可以選擇吸入路線。但是如果想要實現最好的效果，需要選擇一種遞送方式，來穿透粘膜。

目前有早期研究認為，特定的脂質可以實現這方面的遞送，如果可以實用化，那麼確實可以改變粘膜疫苗的現狀，不過類似技術的成熟度，顯然是相當之低的，但是這方面的進步，依然值得期待，畢竟可以規避病毒載體疫苗的很多問題。

除此之外，還有傳統一些的粘膜疫苗，也就是最傳統的減毒疫苗。在新冠疫苗的種種路線之中，減毒活疫苗的研究，數量是最少的。這倒也不奇怪，但是極少數減毒疫苗在粘膜免疫之中的潛力，依然值得關注，畢竟這是最類似自然免疫過程的，但是考慮到新冠病毒的傳染性和突變能力，不得不説這方面的研究是有一定風險的。不過現在已經篩選出來了一些減毒株，這些病毒感染人體的能力是野生的毒株的數千分之一，如果在必要的情況下，作為選項之一也未嘗不可。

具體什麼樣的路線最能優化粘膜免疫，需要實踐來證明，但是粘膜免疫的相關研究，依然有很多東西需要去彌補，我們對於粘膜免疫的基本原理，認識的水平是十分低下的。比如説，中和抗體可以較為簡單的進行測定，細胞免疫測定雖然沒有統一的標準，但是對於較大的實驗室來説，依然是可以測定的。

可是如何測定粘膜免疫的水平呢？是測定粘膜表面的iga水平，或者是細胞相關的水平，學界對此幾乎沒什麼標準，這對於研究粘膜疫苗來説，無疑是個相當嚴重的障礙，所以甚至有國外的疫苗公司，想要進行人體攻毒實驗，來直接測試效果。

所以，粘膜相關疫苗的開發，存在着巨大的不確定性。如果目前的腺病毒疫苗改成吸入就能帶來良好的粘膜反應，那麼明年可能就會實現粘膜疫苗的普及，如果需要全新的方式，時間要多長就不好説了。

當然，雖然粘膜疫苗開發起來難度不會小，但是回報理論上是相當豐厚的，從理論和實驗都足以證明，粘膜免疫對於降低新冠傳染性是相當有效的。新冠之所以對人類社會造成如此巨大的破壞，很大程度來自於它強大的傳染性，如果靠着粘膜免疫，把它的傳染性控制到流感水平，很多問題就不再是無解的。

同時，鼻腔，吸入或者是口服給藥，對於操作的專業性需要低了很多，不需要大量專業衞生人員就可以接種，甚至可以居家使用，這對於新冠疫苗持久性不足的問題也可以解決，每三個月吃一片藥或者是噴一噴鼻子，比每半年打一針可方便多了。而且每次接種的用量理論上也低於注射，這利於疫苗快速普及。

還有些相當小眾的路線，比如説針對免疫缺陷患者專門的新冠疫苗，倒也有不小的意義，不過按照那個新聞的説法，接受採訪的科研人員似乎表示，全球只有一兩個小組在做這方面的內容。此外，似乎還有在做動物新冠疫苗的研究，不過各種動物各不相同，人類的問題都還沒有很好解決，這也就遠不是重點了。

前景樂觀嗎？

這些不同的疫苗路線，究竟哪些可以給人類帶來最大的進步，筆者實在是難以預測，畢竟疫苗的開發過程之中，幾個氨基酸的優化，就有可能帶來十幾倍抗原性的改變。但是如果從技術之外的問題來説，筆者倒是認為，歐美市場應該還是幾個疫苗大公司佔盡優勢，這不單是資金與技術方面的優勢，還是審批方面的。

就在7月底的時候，輝瑞宣佈了一個新的二價疫苗的二期試驗，説是對於相關蛋白進行了修飾，以期待帶來更好的效果，這樣“微調”式的研發，對於大公司來説，無疑是可以最大程度的利用監管優勢，至於某些全新的路徑，很顯然在監管上面不會有什麼優勢。

具體的技術方向沒有説明，但是在和輝瑞開發疫苗的biontech公司的投資人相關ppt裏邊，他們表示在未來3-5年，每年會向機構申請5-10款不同新冠疫苗的申請，這很明顯是漸進式研發的趨勢。而同一ppt之中顯示，從長期來説，輝瑞和biontech似乎更看好通過t細胞加強，來解決新冠問題。

當然，大公司的技術實力是不差的，通過這種策略來實現技術迭代也是好的，但是在我們無法確定哪種路線最好的時候，大公司各方面的優勢，可能會影響新路線的發展。而大公司的路徑依賴，也註定不能覆蓋所有的技術方向。比如説通過納米粒子和病毒樣顆粒來實現一次性多種抗原的呈遞，這就是mrna技術難以完成的。

而同時，也有研究認為，mrna疫苗帶來的抗體水平降低的很快，是因為表達的抗原在人體細胞表面，而人體細胞表面積遠大於病毒表面積，這會使得識別相關的空間結構不一致，這個問題也是mrna技術短時間難以克服的問題。在我們現在的水平難以確定最優方向的情況下，百花齊放是最為有利的策略。

然而遺憾的是，事情似乎並不是完全如此發展，美國能快速生產出新冠疫苗，一定程度和特朗普政府在2020年3月批准的“曲速行動”有關，這個項目批准了一百多億美元和一系列政策支持，加速了美國的疫苗發展。然而今年，雖然拜登政府多次説了要有新一代疫苗，7月份的時候還召開了一個疫苗峯會，但是錢什麼的，是一個子都沒有給，現在給各種全新疫苗支持最多的，居然類似CEPI這樣的非政府機構，不得不這十分諷刺了。

無論是從經濟還是從政治角度，美國再花一百億，甚至是三五百億去支持下一代疫苗，都是穩賺不賠的選擇，美國政府不會差這三瓜兩棗，這對於經濟復甦或者是國際影響力，都是極為優質的投資，就連現在美國頭痛的通脹問題，説不定也能解決不少。而美國目前為止依然沒有這方面的舉動，甚至打算從今年開始，把美國的新冠防治，開始商業化，我對此只能感覺到十分遺憾了。

畢竟從生物技術的角度來説，美國依然引領世界，美國官方的這種態度，對於全球的下一代疫苗研發，是非常不利的，這顯然是對於世界人民的壞事。

不過，這倒是讓筆者想到了另一個事情，國內有不少人在上半年吹應該大規模引進外國疫苗，但是非常有趣的現實是，從性能的角度來説，輝瑞的疫苗相對於國產疫苗最大的優勢，是在德爾塔流行期間。到了奧密克戎流行的時候，反而大家都一樣了，都是隻防重症，為什麼偏偏在這個時候，吹的這麼多呢？

同時，國外除了輝瑞，還有莫德納的mrna疫苗，某些數據甚至更好一些，為什麼國內的相關企業，沒有嘗試引進呢？是不是因為，莫德納説到底是個新興企業，在中國市場，幾乎沒什麼利益佈局呢？選擇在這種問題上面造勢，是否是為了人民羣眾的利益呢？

從筆者的角度來説，倘若下一代歐美的某些疫苗，確實是好非常多，比如説可以有效的阻斷傳播，那麼出於對人民羣眾角度來講，那麼引進也是合情合理的。如果不是這樣的話，筆者實在是缺乏替醫藥企業思考的動力了呢。

如果樂觀一點來説，新冠疫苗依然是目前為止人類研發投入最多的疫苗，甚至有可能超過其他疫苗之和，而考慮到原始株疫苗優秀的數據，那麼在可見的未來，更好的疫苗肯定會不斷出現，只不過，這個時間是多久，更好能好到什麼樣的程度，依然存在明顯的變數，總體來説，在這個問題上面，保持謹慎樂觀是沒有錯的。

但是有些問題是更好的疫苗解決不了的，比如説反疫苗的人羣，而新冠帶來的一系列經濟社會問題，雖然新冠無疑是導火索，但是可能早在疫情之間幾十年，頑疾就已經深埋。説到底，技術解決方案，也只能解決技術問題啊。