研究人員製造出致死率80%的“毒王”是怎麼回事？_風聞

撰文 | Y博的科普園

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致死率80%的出處

很多人在傳“美國實驗室製造出致死率80%新冠毒王”的新聞。隨手搜了一下中文：

沒被病毒病死，也得被這類標題嚇死。這些都是搬運了英國的八卦報刊《每日郵報》（daily mail）：

搬運的效率還真高，人家17號才原創，不到24小時就進口上市了。一看就是把入境隔離給免了。

無論中英文，這些文章都是誇大其詞。它們抓住了一項研究裏小鼠中80%的致死率——標題裏的致死率就是這麼來的。但這是實驗小鼠裏的致死率，不代表人體的情況。

此外，這類文章也都在説實驗室製造了更厲害的新冠病毒株，每日郵報的原文還暗示新冠起源也與此類實驗有關，這更是沒譜的陰謀論。下面我們就分析一下這個研究，看看所謂的毒王、實驗室製造到底是怎麼回事。

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80%致死率的背景

想了解這類標題黨中所説的毒王的真相，我們必須迴歸到原始的研究。這是10月14號上傳到bioRxiv的預印版文章，來自波士頓大學[1]：

這個研究的目的是什麼呢？原文標題説得挺明白，是分析S蛋白在奧密克戎（BA.1亞株）的致病性（pathogenic）與免疫原性（antigenic）中的作用。

三年疫情，S蛋白已經成了家喻户曉的名字，它是新冠病毒侵入人體的關鍵蛋白，也是人體對新冠病毒形成免疫防護的關鍵，參考這個示意圖[2]：

S蛋白與人體細胞的ACE2受體結合，介導了新冠病毒入侵人體細胞的過程。同時針對S蛋白的免疫反應，如中和抗體，也是包括疫苗以及自然感染在內，對新冠起免疫防護的關鍵。

奧密克戎免疫逃逸嚴重的原因是這個病毒株系在S蛋白上出現了大量突變，讓病毒可以突破疫苗以及過往感染形成的免疫屏障。不過這種免疫逃逸不是完全的，突破的免疫屏障主要是防感染，防護重症仍然非常有效。

可是新冠不是隻有S蛋白，就結構蛋白而言——形成病毒顆粒的蛋白，還有N，E，M。除結構蛋白外，還有不構成病毒顆粒但在病毒生命週期裏起作用的病毒蛋白，比如RNA複製酶RdRp，這些被歸為非結構蛋白——NSP。

免疫逃逸或許主要取決於S蛋白，但致病性呢？除S蛋白外，其它病毒蛋白就完全無關嗎？其實科學家之前也發現一些NSP與逃避包括干擾素在內的先天免疫攻擊相關。所以非S蛋白也和病毒生存、適應有關係。

波士頓大學的研究就是在實驗室裏分析，把奧密克戎的S蛋白換到原始株的骨架上，構建出來的病毒會是什麼樣子。這樣能幫助回答一個問題：S蛋白之外的病毒骨架，對病毒的複製能力、致病性等特徵有多大影響。

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毒王？

奧密克戎致病性降低的研究以往已經有很多了。一個重要機制是奧密克戎促進細胞融合的能力比以往的德爾塔突變株弱，比如這個研究[3]：

類似研究不少，可以説是互相驗證。這些研究發現的促進細胞融合能力弱源於S蛋白上的突變，被認為可以解釋奧密克戎在動物模型裏攻擊下呼吸道（肺）能力弱，最終表現為致病性弱。

不過這些研究用來比較的病毒株是怎麼來的呢？是正經分離出來的奧密克戎，德爾塔和原始株。實際的區別也就不僅是S蛋白上的區別，還帶着其它病毒蛋白——包括各種NSP上的差異。

波士頓大學的研究換了手段，直接在原始株病毒上，把S蛋白那段基因換成奧密克戎版，這就做出了一個奧密克戎/原始株嵌合體[1]：

Omi-S就是帶有原始株（WT）骨架和奧密克戎（omicron）S蛋白的嵌合體

比較原始株、奧密克戎和實驗室構建的嵌合體，研究人員發現了什麼呢？嵌合體在細胞內的複製能力比奧密克戎強，比如這個人肺上皮細胞裏的病毒複製：

嵌合體感染細胞48與96小時後，病毒量比奧密克戎高，反映了複製能力更強，但還是弱於原始株。從這個結果就能做如下推斷了：S蛋白上的突變影響了病毒在人體細胞內的複製能力，可奧密克戎在非S蛋白上的突變也有貢獻。

致病性如何呢？研究人員用了K18-hACE2轉基因小鼠模型，也就是轉入了人體ACE2基因的小鼠（新冠與小鼠ACE2親和力不好，沒法感染，只有轉入人體ACE2才能有效感染，成為可用的模型）。結果發現嵌合體病毒的致病性比奧密克戎更強：

K18-hACE2小鼠對新冠原始株高度敏感，實驗裏存活率是0，不過奧密克戎在這個模型裏不敏感，體重都沒減少。嵌合體恢復了不少致病性，存活率20%。這也是所謂致死率80%的來源。

動物模型的結果其實和前面的細胞實驗一樣，都是告訴我們，奧密克戎的致病性改變，不僅是S蛋白上的變化，還有非S蛋白的突變作用。

但這是所謂的毒王嗎？小鼠裏80%的致死率意味着什麼？這個模型裏原始株是100%致死，可原始株在人裏是100%致死嗎？80%致死率，真就是個標題黨。

一些人可能會説，這個嵌合體病毒比奧密克戎致病性強，又有奧密克戎的免疫逃逸（S蛋白一樣），那還不是毒王嗎？

個人認為這還真是杞人憂天，還記得德爾塔和奧密克戎的融合體嗎？比如這個新聞：

德爾塔致病性比波士頓大學實驗裏用的原始株更強。可這個Deltacron怎麼樣了？成了致病性傳染性雙強的毒王了嗎？營銷號們販賣完焦慮後不久就悄無聲息地糊了吧？

波士頓大學做的嵌合體病毒，只能説在實驗環境下把致病性往原始株方向恢復，同時保留了奧密克戎的免疫逃逸特徵。可這足以讓該病毒株在各種病毒株裏佔據競爭優勢？參考Deltacron，懸。

在各種病毒株裏佔據競爭優勢，是綜合的適應性有優勢，複製能力、傳播速度、免疫逃逸、隔代時間等等都在起作用。從原始株到奧密克戎，非S蛋白上的突變也是經自然選擇的壓力“篩選”出來的。你以為把這些非S蛋白突變改回去，做個原始株奧密克戎嵌合體，病毒就成毒王了？要這樣就能當毒王，當初這些突變咋出現的？病毒也擺爛，不思進取？

波士頓大學的研究就是告訴我們非S蛋白也在新冠的致病性上有作用，需要關注那些突變，不是説怎麼就能弄出個毒王。

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不是實驗室製造新冠

波士頓大學這個研究之所以被《每日郵報》看上，出發點其實是想炒作“功能增強”研究，即gain of function research，指那些讓病毒增加致病性、傳播力的研究。在新冠疫情暴發後，病毒起源於實驗室的陰謀論甚囂塵上，雖然如今有大量研究指出這類陰謀論不符事實，但熱衷推斷此類説法的人仍然是樂此不疲。

而對於這些陰謀論愛好者們來説，找到實驗室做功能增強研究，就相當於找到了科學家制造“更強病毒”的證據，可以支持自己的實驗室起源説。

對於這樣的炒作，波士頓大學也發了新聞稿[4]：

波士頓大學與相關研究人員都指出《每日郵報》的報道並不準確，這項研究的目的只是分析病毒致病性由哪些因素影響，不是為了製造更強的病毒，而且實驗也是在合規的安全措施下進行。

有必要指出的是，類似的研究之前就有，比如一個今年8月發表在PNAS的文章[5]：

這篇文章與波士頓大學的研究在部分實驗思路、方法甚至結論都很相似。比如分析了把阿爾法、貝塔、伽馬株的S蛋白放到原始株骨架上，在K18-hACE2小鼠中的致病性有什麼變化：

結論也是非S蛋白對病毒的致病性有貢獻。注意該研究中發現把伽馬株（P.1）的S蛋白放在原始株骨架上增加了致病性，最後該嵌合病毒被銷燬。

波士頓大學的研究有爭議的一點是未將研究計劃事先知會NIAID，而功能增強研究需要提前告知並申請[6]。可同時這些研究是否符合功能增強研究屬於非常技術性的討論——奧密克戎原始株嵌合體在小鼠中80%的致死率比奧密克戎強，但比原始株低，而且在實驗開展前能否預見到這可能會是功能增強？

無論陰謀論支持者們如何炒作，改變不了一個基本事實：這些研究是在完全合規的安全標準下操作的。相關研究沒有製造下一個新冠病毒，而是嘗試解析新冠致病、傳播的機制。這些知識對於科學防疫是有幫助的，相比之下那些陰謀論呢，敢説自己有什麼幫助嗎？

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嵌合病毒會是威脅嗎？

除了實驗室製造病毒外，嵌合體顯示了更高的致病性本身可能也會引起很多人的焦慮。不少人或許會擔心萬一自然界也出現一個類似的嵌合體，還佔據了主流，那我們豈不危險了？

對此，即便不考慮之前德爾塔和奧密克戎的融合病毒沒佔據競爭優勢，也不考慮單一一個動物模型裏致病性回覆到接近原始株水平的實際意義，我覺得必須要注意當下人羣的免疫基礎意味着波士頓大學研究中的致死率結果對現實世界的參考價值是有限的。

研究裏嵌合體病毒致死率80%，用的小鼠是什麼？是沒有接種過疫苗也沒有過往感染的小鼠。這些小鼠面對病毒時沒有任何免疫基礎。如果是接種過疫苗，或者已經感染過病毒的小鼠呢？還會有80%的致死率嗎？

參考Moderna二價疫苗的預印版論文[7]:

接種過疫苗就能顯著降低病毒對呼吸道的感染嚴重程度

確實，病毒的進化有不確定性。比如被販賣焦慮的人們看好的Deltacron撲街了，如今BQ.1、BA.4.6與BF.7幾個株系似乎比BA.5有優勢，這也不是誰能在趨勢明顯前就預測的。

但無論是哪個株系下進化出來的，也無論是哪兩個亞株融合，新冠如今仍沒有徹底的免疫逃逸。疫苗接種不僅能建立防護重症的有效免疫屏障，越來越多的證據還顯示在多次接種高效疫苗或自然感染後，這種免疫屏障的完善性也會提高，對各種突變株的防護漏洞會縮小。

憑藉過去三年我們累積下的對新冠病毒的瞭解，以及疫苗、抗病毒藥物等技術手段的突破，我們完全有資本泰然面對病毒，沒必要被一些靠販賣焦慮博眼球的聲音叨擾。

參考文獻

[1] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.13.512134v1.article-info

[2] https://www.nature.com/articles/s41401-020-0485-4

[3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35104835/

[4] https://www.bu.edu/articles/2022/neidl-researchers-refute-uk-article-about-covid-strain/

[5] https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2204717119#executive-summary-abstract

[6] https://www.statnews.com/2022/10/17/boston-university-researchers-testing-of-lab-made-version-of-covid-virus-draws-government-scrutiny/

[7] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.12.507614v1.full.pdf

本文經授權轉載自微信公眾號“一個生物狗的科普小園”。

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