白天不懂夜的痛，疼痛也有晝夜節律嗎？_風聞

人類最基本的體驗之一，身體疼痛，會在一天內發生強度波動。很多人都曾經歷此種波動，例如起夜撒尿期間感覺肩膀頭痠痛不已，但到早起之時，痠痛感似乎很輕微了。

不過學界對於痛感波動的原因始終難下定論。大多數研究都試圖將日益嚴重的夜間疼痛問題與睡眠不足（deprived）或受擾亂（disrupted）相關聯，可結果並不理想。

今年9月，法國里昂神經科學研究中心的科學家團隊於《大腦》（Brain）雜誌發表論文，闡釋了疼痛敏感性（pain sensitivity）的晝夜週期性變化，讓我們認識到，人體生物鐘在很大程度上塑造了這種波動，使其於不同時間點達到特徵峯值和低谷。

編譯 | 希區客

晝夜節律由生物鐘驅動，精確地定時調節生命活動。加州大學伯克利分校的生物學家蘭斯·克里格斯菲爾德（Lance Kriegsfeld）表示，晝夜節律幾乎影響每一個身體系統，對“我們生理和行為的幾乎所有方面”施加控制。

根據新論文的説法，若在一天內的不同時刻給某人施以一個相同的疼痛刺激，那麼凌晨3點左右會是“至痛時刻”，而下午3點左右的痛感強度最低。

加拿大金斯敦皇后大學的疼痛科學家納德·加塞姆盧（Nader Ghasemlou）雖未參與該研究，卻因此激動萬分：“這非常令人興奮，它回答了我們長期以來的問題。”

34小時固定作息和46度疼痛點

關於疼痛敏感性晝夜變化的學術爭論的確持續已久，因為任何證明“某某生物行為由內部生物鐘驅動”的嘗試都極難實現，且需花費大量心思和勞動。

研究人員必須將志願者置於受控的實驗室環境下，使一切都保持固定不變，包括照明、温度、食物獲取等——顯然，志願者是不可能知道眼下為幾點幾刻的。

這種方法被稱為“固定作息法範式（constant routine protocol）”，可排除任何可能干擾節律的環境或行為因素。

里昂神經科學研究中心的神經生物學家、新研究的通信作者克勞德·格隆菲爾（Claude Gronfier）表示，志願者們必須在昏暗房間內以半坐卧位（semi-recumbent position）躺至少24小時，每隔1小時收到小點心規格的食物，不能睡覺、離開或站立使用浴室，他們能與研究團隊成員聊天，但後者不能提及與時間有關的任何內容。

在此範式的規範下，志願者的行為不再保持原有節奏；而在此規範下測得的模式就是“源於生物內部晝夜節律系統”的。

為揭示疼痛的節律，格隆菲爾等人招募了12名健康年輕人，後者同意接受34小時的固定作息方案：

工作人員使用放置於志願者前臂的裝置每隔2小時測試其疼痛敏感性。裝置温度緩慢升高，直至人體報告疼痛。

結果顯示，志願者通常在裝置升温到約46°C前停止加熱（即感到疼痛）。

這裏需要指出，研究團隊事先測量了每名參與者的生物鐘。生物鐘當然存在個體差異，有“早鳥”，有“夜貓”，還有介於兩者之間的大多數普通人。

格隆菲爾和同事通過收集每小時的唾液樣本，評估褪黑激素的上升情況；褪黑激素是一種在正常就寢時間前約兩小時釋放的激素。

基於褪黑素信息，他們將每個人的節律進行了“標準化”。最後，研究團隊得到了一個明晰的疼痛週期，即前文提到的“凌晨3-4點達強度峯值，再過大約12小時後降至最低點”。

影響疼痛節律的其他因素

儘管此項研究規模很小，只有12名男性樣本，但呈現了非常顯著的節律效應——一些同行相信格隆菲爾團隊發現了“晝夜節律對疼痛的真實影響”，之後可以在老年人羣體，或不同族裔人羣間中開展研究。

英國薩里大學生物學家黛布拉·斯凱尼（Debra Skene）則指出，有必要招募女性志願者重複實驗，因為已知雌激素等激素會影響晝夜節律。

另一方面，由於參試的12人都不被允許整夜安睡，故格隆菲爾和同事還能借此分析“疼痛增加是否與睡眠剝奪有關”。他們基於觀察結果推測，夜間的疼痛敏感性會隨睡眠壓力增大而緩慢地線性增加。

斯坦福大學疼痛緩解創新實驗室（Pain Relief Innovations Lab）主任貝絲·達納爾（Beth Darnall）表示，未來我們應當研究由健康問題（例如癌症或帶狀皰疹）引發的疼痛，其晝夜節律有何特徵，會對疼痛治療產生何種影響。

“晝夜節律病理學（circadian pathology）可能會引起更大重視。根據身體內部的生物鐘而非牆上時鐘進行疼痛治療，或許能帶來更好療效。”

每個細胞都有自己的分子鐘

達納爾的期待也是辛辛那提兒童醫院的晝夜生物學家約翰·霍根施（John Hogenesch）等學者現在正推進的目標之一。

2019年，霍根施和同事發表論文，稱醫院開具的止痛藥處方數量在早上激增，到晚上減少。換言之，這家醫院面對的“止痛需求”也有着24小時節律。

霍根施説道：“我們知道疼痛最常在夜間報告，但直到第二天早上，它才會真正得到治療。”

不過我們不能就此認為每種類型的疼痛都會在晚上達到頂點，因為疼痛敏感性的晝夜波動可能還取決於組織或身體系統的具體類型。例如，一些患有偏頭痛或關節炎疼痛的人，往往於早間報告更多疼痛情況。通過觀察不同人羣，我們有望揭示此類差異。

至於是何原因導致疼痛敏感性的增強和減弱，科學家們仍無有定論。已知的線索是，人體內的幾乎每個細胞都有自己的分子鐘（molecular clock），能聆聽大腦發出的信號。

牛津大學的神經科學家扎米爾·卡德爾（Zameel Cader）推測，我們感受到的疼痛波動可能是由細胞檢測疼痛的節律造成的。其團隊最近發佈的一份研究顯示，小鼠24小時週期內的疼痛波動依賴於由疼痛刺激激活的神經細胞內的分子鐘；當他們刪除這些分子鐘時，小鼠的疼痛水平全天保持穩定。

資料來源

Why pain feels worse at night：https://www.wired.com/story/why-pain-feels-worse-at-night/

本文經授權轉載自微信公眾號“世界科學”。