死磕PD-L1/TGFβ雙抗，恆瑞醫藥不想為默克的失敗買單_風聞

Fast follow策略有風險，入市需謹慎。

藥企在享受fast follow戰略帶來的便捷的同時，也需要承擔它所並存的風險。關於這一點，跟隨PD-L1/TGFβ雙抗研發的國內藥企們想必深有體會。

隨着領頭羊默克4次折戟，PD-L1/TGFβ雙抗的未來充滿變數。如何抉擇，成為各大follow選手的選擇題。

領頭羊恆瑞醫藥給出的答案是：死磕。

過去一年，恆瑞醫藥不僅繼續投入1億多元研發費用；日前，更是開啓PD-L1/TGFβ雙抗SHR-1701與SHR-A1811聯合療法的探索。

SHR-A1811是一款follow DS8201的HER ADC，被恆瑞醫藥寄予厚望。

看得出來，在轉型關鍵期，恆瑞醫藥極其渴望PD-L1/TGFβ雙抗能夠取得成功。

雖然該聯合療法目前只是多個未知數的碰撞，最終能否成功需要時間給出答案；但恆瑞醫藥腦洞大開去尋找最優解的思路，某種程度上值得肯定。

畢竟，創新藥研發不僅需要紮實的科研工作，更需要靈敏的創新思維去尋找最優解。

當然了，不管創新思維如何靈敏，藥企一切的出發點都應該是：給患者帶來更好的治療選擇，商業效益是此基礎上自然取得的。

如果兩者顛倒，那就不是治病救人了。

/ 01 /充滿懸念的“Follow”

要説在哪些產品的“follow”上，恆瑞醫藥遭遇了巨大挑戰，PD-L1/TGFβ雙抗必然上榜。

通過阻斷PD-L1和TGF-β兩條信號通路，或許能夠起到解除人體免疫抑制，恢復機體免疫殺傷能力的作用，起到1+1＞2的效果。

2018年的ASCO大會，憑藉優秀的早期臨牀數據，德國默克研發的PD-L1/TGFβ雙抗M7824一時名聲大噪。看起來，這是“PD-1 2.0”的潛力選手。

對於國內藥企來説，這是千載難逢的follow機會，自然不會錯過。在默克之後，包括普米斯生物、君實生物、恆瑞醫藥、正大天晴等國內藥企紛紛入局。其中，遙遙領先的正是恆瑞醫藥。

但即便默克早期臨牀數據優異，PD-L1/TGFβ雙抗能否成功，依然充滿變數。

PD-L1靶點的成藥性已經過充分驗證，但TGF-β前景依然存疑，其複雜的機理導致該靶點單藥效果一直不佳。因此，雙抗機制只是TGF-β靶點成藥路上的一個探索方向。

讓人不安的是，這一方向註定充滿挑戰。因為，帶領全球藥企入坑的德國默克，已經接連“翻車”了。2021年，默克遭遇4連跪：

先是1月份，默克在微衞星高度不穩定/錯配修復缺陷實體瘤二期臨牀、和非小細胞癌三期臨牀宣告失利；

接着是3月份，默克又宣佈該雙抗單藥二線治療BTC（局部晚期或轉移性膽道癌）的II期臨牀試驗反差；

最後在8月份，由於未達到總生存率終點，默克又終止了M7824聯合吉西他濱和順鉑一線治療BTC患者的研究。

如果説只是在個別適應症的臨牀中出現失敗，或許只是偶然事件；但不到8個月時間，在多個適應症中出現翻車現象，這注定很難用偶然去解釋。

不得不説，領頭羊默克給PD-L1/TGF-β的藥物研發蒙上了一層陰霾。時至今日，雙抗究竟是不是TGF-β靶點的解藥，沒有人能夠給出答案。

但可以看到的是，默克對於PD-L1/TGF-β的研發熱情已大幅下降。這對於快速跟進的恆瑞醫藥來説，無疑是一個巨大不小的打擊。

/ 02 /持續頭鐵的恆瑞

M7824出師不利，PD-L1/TGFβ失敗的幾率大大提升，對於follow的藥企來説，面臨抉擇時刻：究竟是放棄治療及時止損？還是頭鐵繼續衝？

恆瑞醫藥的答案是，大力出奇跡。

去年9月份，恆瑞醫藥在PD-L1/TGFβ雙抗領域投入的研發費用為2.22億元；截至今年10月份，這一數字已經上升至3.46億元。

也就是説，一年時間，恆瑞醫藥在該雙抗研發上，繼續投入近1.3億元。

數億元的投入，使得恆瑞醫藥圍繞PD-L1/TGFβ雙抗開展了多個聯合療法的臨牀。其中聯合貝伐珠單抗、化療的多個組合已推進到三期臨牀階段。

看起來，在PD-L1/TGFβ雙抗沒有成功之前，恆瑞醫藥並不準備放棄。

10月21日，恆瑞醫藥發佈公告表示，SHR-1701與SHR-A1811的聯合療法臨牀已經獲批，將於近期開展臨牀試驗。

這則公告，更是宣誓了一點：恆瑞醫藥對於PD-L1/TGFβ雙抗的研發，將會頭鐵到底。

原因在於，SHR-A1811是恆瑞醫藥極為看重的HER-2 ADC。

2019年以來，第一三共的HER-2 ADC的DS8201一次又一次刷新了人們的期待，讓HER2 ADC成為風口，SHR-A1811便是DS8201的follow產品。

從化合物設計來看，SHR-A1811與DS8201具有幾乎一致的連接子和毒性藥物。兩者唯一的區別是，SHR-A1811在DXd同類藥物的α位引入了一個環丙基。

根據恆瑞醫藥張連山所説，SHR-A1811研發的初衷，是希望做一個與DS-8201效果相當，但安全性上更可控的藥物，是潛在重磅產品之一。

的確如此。目前，國內大部分HER-2 ADC follow的，都是被Enhertu拍在沙灘上的TDM-1。若SHR-A1811研發順利，無疑有望在HER-2 ADC市場佔據一席之地。

如今，恆瑞醫藥將SHR-1701與SHR-A1811搭上聯繫，目的不言而喻，自然是希望SHR-1701搭上SHR-A1811的便車。

/ 03 /能否找到準確答案？

恆瑞醫藥不願意放棄SHR-1701也可以理解。

隨着創新藥進入下半場，以恆瑞醫藥為代表的傳統藥企，需要一個甚至幾個拳頭產品來為自己的轉型正名。

從恆瑞醫藥管線來看，SHR-1701是當前最有可能證明自身“創新”能力的產品之一。

雖然默克的M7824出師不利，但從另一個角度來看，目前這一市場尚未有踏足者，那麼對藥企來説，也許是一個實現彎道超車的好機會。

何況，默克的雙抗失利，或許不完全是TGFβ的鍋。默克PD-L1表現並不出色，在非小細胞癌等PD-L1適應症接連失利。若真是PD-L1的鍋，後來者成功概率或許會增加。

更重要的是，當前恆瑞醫藥在SHR-1701已投入3.5億元。對於處於轉型關鍵期的恆瑞醫藥來説，與其徹底躺平，倒不如繼續開展更多臨牀探索放手一搏。

當然，大力不一定就能出奇跡。

SHR-1701前景不明，被恆瑞醫藥寄予厚望的SHR-A1811自身臨牀尚未成功，最終能否實現與DS8201“減毒等效”的效果需要後續臨牀結果才能明確。

即便SHR-A1811脱穎而出，也不意味着就能帶SHR-1701上岸。並非所有ADC，與免疫檢查點聯合都能收穫更好的效果。

在羅氏開展的一項名為KATE2的臨牀試驗中，PD-L1與T-DM1的聯合使用，就沒能夠給晚期乳腺癌患者帶來更好的療效。

恆瑞醫藥死磕PD-L1/TGFβ雙抗能否有好結果，只有時間才能給出答案。

那麼，最終是默克錯了，還是恆瑞醫藥錯了？