胰腺不是無菌器官？Cell子刊：胰腺腫瘤中存在微生物預示着更差的預後_風聞

眾所周知，細胞是構成人體的基本單位，但微生物在人體內的數量要比細胞的總數還要多，它們大量定植在胃腸道、口腔和皮膚等器官上，與人體之間形成了一種微妙的共生關係：或促進健康；或導致疾病，包括腫瘤發生。此前，科學家們已經在多種類型癌症中檢測到微生物，包括那些以前被認為無菌的器官中，如胰腺。然而，微生物影響人類腫瘤發生或抗腫瘤反應的潛在機制仍難以捉摸。

近日，發表在《Cancer Cell》上的一項新研究中，來自羅格斯大學高級生物技術和醫學中心和羅格斯癌症研究所的研究團隊開發了宿主-微生物組相互作用的單細胞分析方法，在一部分腫瘤中鑑定出與體細胞相關的細菌，這些細胞相關細菌的存在預示着更差的預後。該研究為特定腫瘤難以治療的原因提供了新的見解。

目前，胰腺癌是最消化道常見的惡性腫瘤之一，由於難以治療且預後極差素有“癌症之王”的稱號。

在這項新研究中，該團隊嘗試探索胰腺腫瘤中是否存在微生物，以及它們是否會對癌症進展或治療產生影響。近期已有研究發現，細菌和真菌可以轉移到胰腺並誘導局部和全身變化，從而促進胰腺導管腺癌（PDA） 的發展；PDA中的微生物組也可能對治療產生耐藥性；此外，來自長期PDA倖存者的腫瘤中檢測到越來越多樣化的的微生物組以及與微生物肽同源的腫瘤新抗原。然而，研究腫瘤中的微生物十分困難，部分原因是微生物組組成在個體之間存在很大的差異，鮮有模型系統可以充分再現人體中腫瘤-微生物組的相互作用；而且，微生物的足跡太過細微導致無法可靠地被檢測到。

為此，該團隊開發了宿主-微生物組相互作用的單細胞分析（SAHMI）方法，這是一種系統恢復和降噪人類臨牀組織中的微生物信號並以單細胞分辨率評估宿主-微生物組相互作用的“管道”。他們使用複雜的軟件篩選了數百萬個RNA序列，確定了哪些可能代表人類基因，哪些來自於微生物。

在該研究中，研究人員展示了SAHMI的實用性。首先，他們要確定使用scRNA-seq是否可以在人類胰腺導管腺腫瘤中檢測到微生物序列，以及如何將它們的圖譜與使用不同測序方法的圖譜進行比較。研究人員使用scRNA-seq和全基因組測序（WGS）分析了4個腫瘤，用RNA-seq和16S-rDNA-seq分析了14個腫瘤和正常的相鄰組織。在所有樣品中均檢測到了細菌，並且使用兩種測序技術測定的細菌圖譜顯著相關。

隨後，他們對兩個獨立的大型胰腺腫瘤隊列進行了研究，在55個胰腺樣本中有48個（87%）檢測到微生物，其中一些腫瘤內存在與特定類型細胞相關的細菌，而正常胰腺組織中基本上沒有這些細菌。這些細菌的存在與細胞類型特異性基因表達和通路活動有關，包括細胞運動和免疫信號。

兩個隊列中最常見的細菌是彎曲桿菌屬（Campylobacter spp.），已知它們會引起胃腸道和全身炎症；其他細菌包括具核梭桿菌（F. nucleatum），它與結直腸癌的腫瘤發生密切相關，以及與胰腺癌相關的口腔微生物纖毛菌屬（Leptotrichia spp.）和與胰腺病理學相關的腸道病原體艱難梭菌（Clostridium difficile）。

這些細菌主要位於腫瘤細胞內，其丰度與腫瘤相關的細胞活動存在聯繫。該研究發現的微生物特異性特徵能夠預測惡性腫瘤的進展和不良預後。

胰腺腫瘤內的微生物足跡提出一個問題，即存在於體內的免疫細胞是對癌症還是對微生物產生反應。研究結果表明，免疫反應主要針對腫瘤中的微生物，而不是癌細胞。

總之，這些發現為胰腺癌難以治療的原因提供了新的見解，更好地理解這些相互作用有助於為這種難以治療的癌症開發新的治療方法。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.09.009