中國的新冠多價疫苗，也快來了_風聞

最近兩個月，新冠疫苗有點新氣象。

首先，是第4劑疫苗來了。

美國、加拿大、歐洲、澳洲、日本、韓國、以色列、新加坡、中國香港和台灣，都已經開始接種第4劑疫苗。

美國從9月份開始給國民提供第4劑新冠疫苗。美國使用的主要是mRNA疫苗，第1劑和第2劑叫做基礎免疫，第3劑叫加強免疫，這3劑使用的是基於原始毒株的疫苗。第4劑使用的是基於原始毒株+奧密克戎株的2價疫苗，目前已經接種2000萬人，不過老年人的接種率只有20%。

為了鼓勵國民接種第4劑疫苗，拜登總統於10月25日接種了第5劑，相關視頻也大大方方地公佈出來了。拜總統的一段話講得不錯，陶醫生高度贊同，他説：

有許多可以減少感染去世的方法，我們擁有疫苗和治療手段，這些都與政治無關，「但這關乎你和你所愛人的健康」。

美國幾個前任總統和現任總統，都公開承認接種疫苗或公開了接種疫苗的視頻。對於宣揚疫苗陰謀論者來説，這是一種有力的回應。中國也有一小撥擔心疫苗安全性、總是糾結於“領導先上”的網友，對於他們也是一種參考。

中國雖然還沒有明確接種第4劑疫苗的計劃，但在疫情不樂觀的新疆部分地區，已經開展第4劑疫苗接種，只是比較低調。

10月21日的烏魯木齊市疫情防控發佈會上，陳小兵主任醫師明確提到：為進一步夯實重點人羣的免疫屏障，按照自治區緊急加強免疫工作的部署安排，為本市≥18歲、加強免疫接種滿6個月的重點人羣接種吸入疫苗。

烏魯木齊市的這次接種任務，從定性來説叫做【緊急加強免疫】，但從劑次數來説就是【第4劑】。

一位新疆的微博大V@新疆何淼，也曬出了一份伊寧市接種第4劑的手機電子接種憑證，明確無誤地顯示為第4劑。

目前，全國各地疫情此起彼伏。如果新疆接種第4劑的安全性和效果都經受住考驗，其他疫情地區也很可能陸續開展第4劑接種。

然後，是第二代疫苗也來了。

第二代疫苗有兩條技術路線：

A路線是多價疫苗，就是把原始毒株和一種或多種變異株組合在一起做成疫苗，擴大疫苗的火力覆蓋範圍。目前獲批的是2價疫苗，更多價疫苗也在研發中。

B路線是改變接種途徑，在注射接種之外另起吸入接種，好處是有粘膜免疫，理論上可以在病毒落到呼吸道表面的第一時間消滅之，有可能實現良好的預防感染效果，而不僅僅是預防重症與死亡。

A路線和B路線互不排斥。如果實踐證明兩者都比第一代疫苗更好，可以結合起來，做成吸入的多價疫苗。

A路線的多價疫苗是一種傳統思路，現役的多價疫苗有：脊灰2價/3價疫苗、流感3價/4價疫苗、肺炎13價/15價/20價/23價疫苗、流腦單價/2價/4價疫苗，輪病單價/5價疫苗，宮頸癌2價/4價/9價疫苗。

有沒有眼花繚亂的感覺？這些都是已上市的疫苗，非常成熟、效果和安全性都很可靠。因此，新冠疫苗採取多價路線也順理成章。

國外目前用的多價疫苗，全部基於mRNA技術。mRNA疫苗的常見不良反應發生率高，還有罕見的心肌炎/心包炎，如果做成多價疫苗並反覆接種，安全性到底如何，還需繼續觀察。

陶醫生的意思是，mRNA疫苗畢竟才使用兩年，我們對其安全性的把握遠不如其他傳統技術疫苗，這並不是在質疑mRNA疫苗的安全性。前面提到的那些現役多價疫苗，其技術有活疫苗、滅活疫苗、多糖疫苗、蛋白疫苗、重組蛋白疫苗，這些技術路線的應用歷史超過30年，安全性非常有把握。

就新冠疫苗而言，在安全性、有效性、成本方面較為平衡的技術路線，陶醫生一直認為是重組蛋白疫苗。所以，基於重組蛋白路線去研發多價疫苗，我是非常看好的。

國內研發重組蛋白多價疫苗最快的，應該是神州細胞。

神州細胞有兩款在研新冠重組蛋白疫苗：2價疫苗（Alpha毒株+Beta毒株）和4價疫苗（Alpha, Beta, Delta和Omicron），且使用了創新佐劑，刺激免疫應答的效果優於傳統的氫氧化鋁佐劑。

在前期的研究中，神州的2價疫苗顯示出非常廣譜的病毒中和效應：針對檢測的全部14種主要變異株，中和抗體效價比兩個對照的單價疫苗高2~21倍。

                                                接種三種疫苗後，小鼠對14種主要變異株的中和抗體

最近，根據神州細胞披露的數據，對接種過2劑滅活疫苗或mRNA疫苗者序貫加強1劑2價疫苗，其針對Delta和Omicron變異株的真病毒中和抗體水平，平均每月下降15%（有文獻報道其他新冠疫苗第3針加強免疫後，中和抗體水平平均每月下降約30%）。

按2價疫苗序貫加強後第28天的中和抗體水平（1000～4000）和平均每月15%的衰減速率推算，其加強免疫後12個月時中和抗體仍可維持在170-678的較高滴度值，遠高於文獻報道50%防感染所需中和抗體滴度下限值25.6。

另外，神州細胞的4價疫苗也已經在阿聯酋開展Ⅲ期臨牀試驗，成為全球首個進入臨牀Ⅲ期研究的奧密克戎疫苗。

這個臨牀Ⅲ期研究共入組1800名健康志願者，其中已種2～3劑滅活疫苗組1350名（陽性對照為國藥滅活疫苗），已種2～3劑mRNA疫苗組450名（陽性對照為輝瑞mRNA疫苗），神州細胞的2價疫苗、4價疫苗、和陽性對照疫苗（滅活疫苗或mRNA疫苗）按1:1:1比例隨機分配入組。

目前，已經完成滅活疫苗組的數據分析，並於10月18日公示（https://t.cn/A6oNA8eW），mRNA疫苗組的分析尚未完成。現將滅活疫苗組的部分結果介紹如下：

【安全性】

2價疫苗、4價疫苗和滅活疫苗各加強1劑，在安全性方面三者的差異沒有統計學意義，且結果與2價疫苗的Ⅰ/Ⅱ期臨牀試驗結果高度一致。

【針對Omicron兩個變種的免疫效果】

2價疫苗、4價疫苗和滅活疫苗各加強1劑在接種前和接種後28天採血，採用真病毒檢測針對Omicron BA.1和BA.5的中和抗體滴度，比較接種後與接種前的抗體提升倍數。各研究組還分為全組和亞組，亞組為接種前中和抗體＜20者。

可以看到：

針對BA.1的中和抗體，滅活疫苗全組和亞組分別提升了2.4和16倍，2價疫苗分別提升了19.4和300.4倍，4價疫苗分別提升了28.1和491.5倍。

針對BA.5的中和抗體，滅活疫苗全組和亞組分別提升了2.1和22.6倍，2價疫苗分別提升了15.9和312.1倍，4價疫苗分別提升了21.1和394.8倍。

結論：免疫效果方面，4價疫苗優於2價疫苗，2價疫苗遠優於滅活疫苗。

9月初，國家藥監局批准了兩款新冠疫苗用於加強免疫，一款是康希諾生物的吸入疫苗（第二代疫苗），一款是麗珠生物的重組蛋白疫苗（第一代疫苗）。這兩款疫苗都是單價疫苗，且針對的只是原始毒株（Alpha毒株），面對Omicron變異株，它們的火力多少讓人有點擔心。

以陶醫生對疫苗的深刻理解，神州細胞的2價/4價疫苗都屬於第二代疫苗，從免疫效果上完全有資格批准緊急使用加強免疫，特別是4價疫苗。關鍵是：新冠疫苗還不完美，所以需要飽和式研發，任何比現役疫苗更有優勢的疫苗，都應該得到重視。

也許糾結在於佐劑。

現役國產疫苗裏，要麼沒有佐劑，要麼只有最傳統的氫氧化鋁佐劑，沒有任何採用新佐劑的國產疫苗獲批過。

使用新佐劑的進口疫苗，倒是批准了不少，包括：使用類病毒體佐劑的甲肝疫苗、使用MF59佐劑的流感疫苗、使用AS04佐劑的宮頸癌2價疫苗，使用AS01B佐劑的帶狀皰疹疫苗。

神州細胞的2價重組蛋白疫苗使用一種水包油佐劑，和曾獲批的佐劑流感疫苗裏的MF59佐劑非常相似，安全性應該有很大把握。

如果説，要開啓國產疫苗的新佐劑時代，我認為神州細胞的第二代新冠疫苗——多價重組蛋白佐劑疫苗，可以成為一個堅實的起點。

我也希望，早日看到第二代新冠疫苗把第一代新冠疫苗拍在沙灘上。