打疫苗像喝奶茶？15地已使用，解讀吸入式疫苗關鍵問題_風聞

文/莊時利和，鳳凰網《腫瘤情報局》特約專家

核心提要：

1. 截止11月5日，全國已有上海、無錫、烏魯木齊等15個地市開始接種吸入式疫苗加強針。該款吸入式疫苗針對Omicron變異株的中和抗體水平，是滅活疫苗同源加強的14倍，重組蛋白疫苗序貫加強的6倍，保護力可維持6個月。流行病學家曾光認為，吸入式疫苗因直接在上呼吸道產生抗體，霧化吸入減少80%的病毒量，使得新冠病毒在呼吸道很難生存。據使用過這款疫苗的網友披露，這種疫苗不用打針，像吸奶茶一樣，味道有點甜。

2.霧化吸入疫苗可誘導黏膜免疫、細胞免疫和體液免疫三重保護，疫苗直接進入呼吸道，可以更好地抵禦流感、新冠等呼吸道傳播病毒的感染。去年九月康希諾公佈的臨牀試驗結果顯示，康希諾霧化吸入疫苗安全性良好，最常見的不良反應有疲勞、發熱和口乾等。整體來説，相較於加強接種使用滅活疫苗，使用康希諾霧化吸入疫苗更有優勢。

3. 現在只有全程接種過滅活（即接種過兩針滅活疫苗或一針腺病毒載體疫苗）或康希諾肌注式6個月以上的18歲以上人羣可以接種吸入式疫苗。已經接種過三針滅活或者兩針康希諾肌注式疫苗者、未滿18歲的兒童和青少年、之前從未接種過新冠疫苗的人，都不能接種吸入式疫苗。目前公佈的只有動物實驗的黏膜免疫數據，期待早日看到相關的人體臨牀試驗數據。

吸入式新冠疫苗開啓接種不足一個月，其效果如何？

繼上海於10月26日開啓康希諾吸入式新冠疫苗大規模加強免疫接種後，江蘇省13個城市也宣佈開展吸入用疫苗的部署工作。其中，無錫、淮安和揚州、蘇州率先開放吸入式疫苗的預約和接種工作。而在新疆，吸入式疫苗也開始作為第四針接種。在10月21日的烏魯木齊市新冠肺炎疫情防控工作新聞發佈會上，主任醫師陳小兵通報了應急免疫疫苗第四針吸入式疫苗接種的健康提示。

截止11月5日，全國已有15個地市開始接種吸入式疫苗加強針。

這款由康希諾生物研發的吸入用重組新冠病毒疫苗（5型腺病毒載體）也是全球首款吸入用新冠疫苗。今年9月經國家藥監局組織論證同意作為加強針納入緊急使用，但未獲得海外國家的緊急使用批准。

根據康希諾官方數據，吸入用新冠疫苗是國內目前唯一得到世界衞生組織認可的第三代創新技術路線新冠疫苗，其與公司的“一針苗”所使用的疫苗配方完全相同，是**在不改變疫苗成分的基礎上，創新給藥方式，將疫苗霧化成微小液滴(振動篩孔技術由Aerogen提供)，通過“口腔吸入呼吸道”的方式接種。**該款吸入式疫苗顯示，針對Omicron變異株的中和抗體水平，**是滅活疫苗同源加強的14倍，重組蛋白疫苗序貫加強的6倍，保護力可維持6個月。**不過，目前還沒有針對吸入式疫苗對於全球流行的奧密克戎BA.4和BA.5變異株的中和作用進行研究。

據使用過這款疫苗的網友披露，這種疫苗不用打針，像吸奶茶一樣，味道有點甜。

日前，**流行病學家曾光在接受採訪時認為，吸入式疫苗因直接在上呼吸道產生抗體，霧化吸入減少80%的病毒量，使得新冠病毒在呼吸道很難生存，**因較少副作用及管理過程較為簡單，預計會在國內多地得到大規模應用。

曾光的表態，也再度引發人們對於這款疫苗的關注。但更值得關注的是，吸入式疫苗目前公佈的只有動物實驗的黏膜免疫數據（小鼠和食蟹猴），沒有看到這個指標相關的人體臨牀試驗數據。

吸入式疫苗的效果與安全性如何？原理是什麼？最常見的副作用有哪些？什麼人不適合接種？

吸入式疫苗的原理是什麼？

無論是科興、國藥還是智飛，與目前已經緊急獲批的這些肌注式新冠疫苗相比，康希諾的霧化吸入疫苗顧名思義在接種形式上有着很大不同。另外一點顯著區別是，它能誘導強大的黏膜免疫。

雖然傳統的肌注式疫苗也可以誘導出高水平的IgG抗體，但是這些抗體主要在下呼吸道和血液循環中，在上呼吸道（比如鼻黏膜）提供的保護遠不如lgA抗體。**霧化吸入疫苗可誘導黏膜免疫、細胞免疫和體液免疫三重保護，**由於接種後疫苗直接進入呼吸道，其誘導的lgA分佈於鼻腔、咽喉、肺部等位置的黏膜，可以更好地抵禦流感、新冠等呼吸道傳播病毒的感染。

此外，呼吸道定植T細胞也是黏膜免疫的重要組成部分，可以產生細胞因子並主動清除呼吸道被病毒感染的細胞。

哪些疫苗可以誘導較強的黏膜免疫？

實際上，有兩種形式，一種是鼻噴式，一種是（霧化）吸入式。

那麼究竟應該選擇哪一種呢？動物實驗結果告訴了我們答案。

在小鼠中，單次免疫後10周肺洗液，無論是真病毒中和抗體和假病毒中和抗體水平，**黏膜免疫組都高於肌注組。**雖然兩個組在小鼠肺洗液中均檢測到了抗S蛋白特異性的IgG抗體，但抗S蛋白特異性的IgA抗體僅在黏膜免疫組中檢出。也就是説，肌注的上呼吸道可能缺乏足夠的IgA保護，更容易出現感染。

而在食蟹猴中，吸入僅使用鼻噴1/4的劑量，但在2劑免疫後，霧化吸入組產生了約10倍於鼻噴組的抗體水平。接種3天后肺洗液中檢測IgA 抗體水平，吸入組顯著高於鼻噴組。

因此，在人體臨牀實驗上，康希諾選擇了霧化吸入的接種方式

吸入式疫苗的效果和安全性如何？

康希諾吸入式疫苗和肌注式一樣，都是腺病毒載體疫苗，用的是5型腺病毒載體（Ad5），搭載新冠病毒S蛋白的全長基因。

去年九月份，康希諾公佈了全球首個滅活+霧化吸入式腺病毒載體疫苗臨牀試驗結果。

這次的臨牀試驗，名為「霧化吸入異源序貫」，一共招募了420名志願者，他們在3~9月前已經完成兩劑滅活疫苗的接種。

這420名志願者以140人為一組，分別為:

-0.1mL腺病毒載體疫苗組（低劑量霧化吸入）

-0.2mL腺病毒載體疫苗組（高劑量霧化吸入）

-0.5mL滅活疫苗（肌肉注射）

所以區別就是第三針接種的是原有的滅活，還是新的腺病毒載體疫苗。

根據會上報告的初步結果顯示：康希諾霧化吸入疫苗用於異源序貫接種時，安全性和免疫原性良好。

安全性方面，最常見的不良反應有疲勞、發熱和口乾等。

▎ 圖/據介紹，其接種過程主要包括霧化和吸入兩部分。疫苗液通過霧化設備被霧化成細小的顆粒注入霧化杯，隨後受種者需要在15秒內口含深吸完成接種，並憋氣至少五秒。因此，接種點需配備霧化設備及耗材。

免疫原性方面，以0.1 或0.2ml 霧化吸入劑量序貫接種後均可誘導高水平的S-RBD IgG抗體和T細胞反應。在接種後第21天，無論是哪個劑量的霧化吸入組，其IgG水平都遠高於第三針打肌注滅活疫苗，兩者的IgG滴度（4624 & 6175）分別是滅活第三針後（670）的7~9倍。

在不同變異體的研究當中，霧化吸入序貫可獲得針對原型株、Alpha、Beta、Gamma、Delta株的高效中和抗體。

研究人員同時檢測了接種後的細胞免疫應答，在序貫接種後均可誘導較強的細胞免疫，加強接種用霧化吸入比滅活疫苗更有優勢，前者的幾個關鍵的細胞免疫應答（IFN-γ、IL-2、IL-13）比後者高得多。

實際上，這不完全是霧化吸入的優勢，更多是腺病毒載體疫苗本身的優勢。 由於腺病毒載體疫苗更接近自然感染，有胞內過程，因此誘導的細胞免疫會通常比沒有胞內過程的滅活疫苗強大很多。

整體來説，相較於加強接種使用滅活疫苗來説，使用康希諾霧化吸入疫苗進行異源序貫接種更有優勢。

此外，根據研究人員另外一項已經發在medrxiv（醫學類論文預印本系統）上的預印本論文，在使用康希諾肌注疫苗進行異源序貫接種時，同樣展現出和霧化吸入相似的效果。

結果表明，接種第二劑滅活疫苗3~6個月後，使用腺病毒載體疫苗加強產生的中和水平比使用滅活疫苗高了6倍左右。

總體來説，三針的中和抗體水平優於兩針，Th1反應（檢測IFN-γ）更強，滅活+腺病毒載體的異源接種的這兩個指標也優於純滅活的同源接種。

而今年，吸入式疫苗針對Omicron變異體的研究結果也發表在預印本網站medrxiv上了。研究人員招募了904名已接種兩針滅活疫苗的志願者，對比了第三針使用康希諾肌注式、吸入式、智飛重組蛋白疫苗或滅活疫苗的中和水平。

研究結果表明，接種完加強針28天后的中和抗體水平（數字越高，中和水平越強）：

-康希諾肌注式：180

-康希諾吸入式：353

-智飛：63

-滅活：25

研究結果表明，使用吸入式的加強效果更好。

但是需要注意的一點是，這是一項預印本研究，尚未通過同行審議。

現在哪些人可以接種吸入式疫苗？

現在獲批的是「全程接種過滅活（國藥北京、科興和國藥武漢）或者康希諾肌注式6個月以上的18歲以上人羣」。

這裏大家需要注意的是，「全程接種」 =兩針滅活疫苗或一針腺病毒載體疫苗，三針叫「加強免疫接種」。

所以對於：

-已經接種過三針滅活或者兩針康希諾肌注式疫苗者；

-未滿18歲的兒童和青少年；

-之前從未接種過新冠疫苗者

都是不能接種吸入式疫苗的。

並且目前我們也尚未看到三針滅活後序貫吸入式的數據。

為何目前僅有動物實驗的黏膜免疫數據（小鼠和食蟹猴），真實的人體臨牀試驗數據何時公佈？

雖然如上面説的，康希諾吸入式疫苗的最大優勢之一是黏膜免疫，但是我們確實沒有看到這個指標相關的人體臨牀試驗數據。

目前公佈的只有動物實驗的黏膜免疫數據（小鼠和食蟹猴）。

黏膜免疫一直是個比較難以測量的數據，不像循環抗體直接抽個血就完事了。順便提一下，牛津疫苗鼻噴版本的 I 期臨牀數據前兩週也發表了（DOI：10.1016/j.ebiom.2022.104298），結果馬馬虎虎，雖然安全性良好，但只在少數志願者身上檢測到抗原特異性的黏膜抗體反應，16周的隨訪中42人有7人感染了。

雖然都是腺病毒載體疫苗，牛津這個結果也不能推導到康希諾吸入式疫苗上面。首先康希諾用的是Ad5，牛津用的是黑猩猩腺病毒，前者對人體的適應性更好；其次康希諾是霧化吸入，牛津是鼻噴。康希諾在動物實驗時測試過兩種方式，霧化吸入組的黏膜免疫抗體水平顯著高於鼻噴組，所以最後選擇了霧化吸入進入臨牀試驗階段。

但還是希望能早日看到康希諾吸入式疫苗有更多的人體黏膜免疫數據，包括抗體水平高低和存續時間等，另外還有三針疫苗基礎上使用康希諾吸入式的相關數據。

總而言之，面對Omicron現有疫苗（比如原始毒株滅活疫苗）的加強效力較弱，現在能有新疫苗出來，對於我們的疫情防控終歸是一件好事。