抗癌新星PD-1抑制劑為何在治療國內黑色素瘤患者時“低效”？_風聞

來源：中國科學報

談癌色變，癌症是全球醫學難題。其中，黑色素瘤是一種來源於黑色素細胞的高度惡性腫瘤，多發生於皮膚，由於轉移率高、治療難度大，因此臨牀預後差。

近年來，我國黑色素瘤發病率不斷升高，黑色素瘤發病人數已升至全球第三，死亡人數位列全球第二，治療費用高昂。

面對如此嚴峻的黑色素瘤診治局面，中南大學湘雅醫院皮膚病學學科帶頭人陳翔教授及其黑色素瘤團隊開展了長達20年的系列研究，拓展了黑色素瘤的發病機制，不僅發現了“抗癌新星”PD-1抑制劑在治療國內黑色素瘤患者時“低效”的新機理，還提出了全新的診療策略，初步制定了預測該藥物療效的模型，為黑色素瘤患者帶來希望。

陳翔教授（左二）帶領團隊開展黑色素瘤MDT查房與討論。   受訪者供圖

“低效”的PD-1抑制劑

早在2002年，陳翔就帶領團隊將研究目標瞄向對患者危害大的黑色素瘤，並率先組建黑色素瘤多學科診療團隊，成立國際黑色素瘤研究聯盟。

“湘雅醫院皮膚科黑色素瘤年治療量居全國皮膚科前列。”湘雅醫院皮膚科主任粟娟表示，中國黑色素瘤人羣具有與歐美人羣不一樣的特點，在類型上以手足部的肢端型和黏膜型為主，基因突變率低，容易發生淋巴結及皮下轉移等。更重要的是，他們在諸多臨牀研究中發現，PD-1抑制劑的療效與西方患者（臨牀應答率不足40%）相比較差，應答率不足25%。

PD-1抑制劑主要是指靶向抑制免疫檢查點PD-1的單克隆抗體，是一種腫瘤免疫治療新藥，被譽為“抗癌新星”。

“針對中西方人羣黑色素瘤的不同疾病特點，深入探究PD-1抑制劑在治療國內患者時‘低效’的原因，尋找新的診療策略迫在眉睫。”陳翔坦言。

人體內的腺苷在“作怪”

“我們組建團隊，從黑色素瘤的發病機制着手開始研究。”陳翔表示，只有找到我國患者和國外患者的不同之處，才有可能結合國人的身體情況提高臨牀療效。

“我們對黑色素瘤的認識還遠遠不夠。”黑色素瘤研究團隊成員、湘雅醫院教授劉洪舉例説，美國黑色素瘤患者的發病高危因素和紫外線照射密切相關，但我國患者的發病高危因素關聯尚不明確；美國在基礎研究、規範化治療等方面已經很成熟，而我國相對滯後且治療不規範，主要基因突變譜系也有待研究。

“同時，我國晚期黑色素瘤治療存在諸多挑戰，比如免疫治療反應率低、常見靶向治療靶點突變率低。”劉洪説，急需研究基於我國遺傳背景的新功能靶標，並開展針對性藥物研發。

其實，這些問題的根源在於缺乏中國黑色素瘤多組學圖譜、精準診療的分子分型體系，以及分子標誌物和治療靶點。

為此，團隊開展了黑色素瘤基因組學研究，結合333例黑色素瘤患者情況，首次繪製了黑色素瘤多組學圖譜，全面解析了中國人羣的黑色素瘤發病機制等。

在此基礎上，團隊採用基因編輯、靶向小分子化合物干預、高通量測序結合生物信息分析的方法，抑制腺苷-ADORA1受體信號調控黑色素瘤細胞中關鍵轉錄因子ATF3表達水平、上調黑色素瘤細胞PD-L1的表達，促進殺傷性CD8+T細胞的耗竭，進而促進腫瘤免疫逃逸。

“我們發現，PD-1抑制劑在治療中國黑色素瘤患者時效果不佳，人體內的腺苷可能在其中起重要作用。”陳翔表示。

提升抗癌新星療效

經過大量臨牀前研究，陳翔、劉洪團隊證明了ADORA1靶向拮抗劑可以增強PD-1單抗治療黑色素瘤等免疫健全小鼠模型的療效，發現了腫瘤組織中ADORA1低、ATF3高或PD-L1高的患者應答率更高、預後更好。

團隊還成功研發出一種極具潛力的腫瘤免疫治療佐劑——蔗糖包裹埃米銀顆粒（以下簡稱埃米銀）。研究不僅驗證了埃米銀在體內外抑制黑色素瘤增殖、促進腫瘤浸潤CD8+T細胞活化、增強PD-1抑制劑療效的新機制，還提出了埃米銀聯合PD-1抑制劑抗黑色素瘤增殖的聯合治療新策略。

與此同時，中南大學生命科學學院與湘雅醫院合作設計併成功研製出一種由納米黑磷、腺苷抑制劑和核酸適體組成的新型免疫刺激納米藥物。該藥物不僅能有效消融腫瘤細胞，還能削弱腫瘤胞外基質屏障，調節腫瘤免疫微環境，增強免疫細胞在腫瘤部位的浸潤與活性。

劉洪表示，該協同治療策略在黑色素瘤中產生了有效的免疫刺激和抗腫瘤療效，有效抑制了黑色素瘤生長，並具有良好的安全性，為黑色素瘤提供了潛在治療方法。

此外，團隊已研發出預測患者體內腺苷水平的模型。患者在接受治療前通過模型可初步預判PD-1抑制劑的療效，從而在“診”和“療”的雙重策略上極大提高國內黑色素瘤患者使用PD-1抑制劑中的臨牀獲益。

目前，研究團隊已在《癌細胞》等學術期刊發表近20篇研究論文。陳翔表示：“我們將通過‘臨牀-基礎-臨牀’的閉環式研究模式，進一步促進基礎科研向臨牀應用轉化，真正讓黑色素瘤患者獲益。”