粘膜免疫新冠疫苗上場，會改變遊戲規則麼？_風聞
疫苗与科学-疫苗与科学官方账号-2022-11-15 09:24
新聞摘要：
繼上海開啓吸入劑型新冠疫苗接種後，江蘇省十三個城市也已開展吸入劑型新冠疫苗的部署工作。
吸入劑型新冠疫苗為重組腺病毒載體疫苗，之前批准為肌肉注射劑型，此次批准為吸入接種，疫苗本身是相同的，只是改變了接種途徑。
陶醫生觀點提要：
如果新冠感染人數太多，即便病死率很低，也會導致絕對死亡人數很多。如果不能把絕對死亡人數降至某個可接受的最低水平，我國恐怕還是要長期堅持經濟代價很大的動態清零，所以疫苗預防感染、阻斷傳播的效果非常關鍵。
粘膜免疫疫苗很可能是實現預防感染（不僅僅是預防重症/死亡）、阻斷傳播的最後大招。如果粘膜免疫也未能成功，那人類短期內戰勝疫情的希望非常渺茫。
康希諾的吸入新冠疫苗，通過口腔吸入的方式接種，能夠實現黏膜免疫，9月初獲批用於在接種2劑滅活疫苗或1劑肌注腺病毒載體疫苗後，進行加強免疫。是否能夠阻斷疫情，拭目以待。
吸入式新冠疫苗：通過口腔吸入接種
一、粘膜免疫疫苗閃亮登場全球疫情已經進入了第三個年頭，世界衞生組織於2020年1月宣佈疫情升級為國際公共衞生緊急事件，目前還看不到解除的跡象。戰疫拖這麼久，一個很重要的原因就是是病毒持續變異造成的對疫苗的免疫逃逸。
2022年9月4日，康希諾的吸入COVID-19疫苗（商品名：霧優），被藥監局批准緊急使用，成為全球最關注的、以粘膜免疫為亮點的疫苗。
兩天後的9月6日，印度也批准了其本國企業巴拉特公司生產的液體滴鼻疫苗，成為全球次關注的能激發粘膜免疫的COVID-19疫苗。
印度的滴鼻疫苗和中國的吸入疫苗，均使用了腺病毒載體技術，但接種程序不一樣。前者用於未接種過疫苗者的基礎免疫，後者用於已接種者的加強免疫。
權威期刊Nature對此非常關注，9月7日發佈資訊消息，介紹中印兩國發布作用於呼吸道粘膜的COVID-19疫苗（https://t.cn/A6SuPO2h），並用【會改變遊戲規則嗎】來暗示其技術與現役疫苗不同，有可能對戰疫帶來積極的影響。
能明確產生粘膜免疫，是吸入/滴鼻疫苗與其他技術路線疫苗的最大差異。
在陶醫生看來，粘膜免疫疫苗很可能是實現預防感染（不僅僅是預防重症/死亡）、控制疫情的最後大招。
二、現役疫苗不預防感染的尷尬
在吸入疫苗之前，除了活疫苗因為研發時長無法預估而暫緩跟進，人類已經窮盡了所有疫苗技術路線，幾乎同時研發出四種類型的疫苗，分別是mRNA疫苗、腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗和滅活疫苗，全部都是注射疫苗。
在不到兩年的時間內，上面四種疫苗的全球接種劑次數達到126億劑。
以全球78億人粗算，2劑疫苗接種率達到81%（地區之間存在很大差異）。但最近6個月的全球確診感染人數相比去年低接種率同期並沒有明顯下降，甚至還有一波小高峯，死亡人數倒是減少了2/3以上。
這些事實表明，疫苗在阻斷感染方面乏善可陳，對於預防死亡可能發揮了積極作用。
世界衞生組織的全球疫情概況
死亡人數的下降也未必全是疫苗的功勞，一個可能的影響因素是：去年疫情中，高危的老年人已經去世很多，活下來的老年人健康狀態更好，所以即便感染也不像去年那樣致命了。
四種現役疫苗，技術從傳統到先進，其中初次登上歷史舞台的mRNA疫苗表現驚豔，其抗體水平和保護率均有優勢，但是就預防感染阻斷傳播這個關鍵目標而言，mRNA疫苗並沒有實現。
美國總統、福奇醫生和輝瑞總裁，都至少接種過3劑mRNA疫苗，然而還是無法避免被感染。美國已經接種了6.1億劑疫苗，其中97%以上都是mRNA疫苗，然而美國的感染趨勢和全球趨勢並無區別。
美國新增感染人數（7日平均）
有些國家和地區已經開始接種第4劑疫苗，有些還批准了覆蓋變異株的二價mRNA疫苗。就陶醫生對疫苗的理解，二價疫苗在技術上只是簡單做加法，其預防感染的效果不會有實質性突破，所以其預期目標並非阻斷傳播，只是減少病死。
香港最新公佈的疫情數據表明，接種4劑疫苗確實比接種3劑疫苗更好些：對於70-79歲和≥80歲人羣，接種第3劑後的死亡率分別為0.14%和1.04%，接種第4劑降至0.03%和0.25%。
同時，美國疾控中心最新研究也表明：與未接種疫苗者相比，≥50歲人羣的死亡風險在接種疫苗人羣中明顯降低，3劑降低83%，4劑降低94%。
參見：第4劑新冠疫苗接種是否勢在必行？
然而，這些好消息都只討論疫苗預防死亡的效果，沒有討論疫苗預防感染，不奇怪麼？
如果疫苗無法預防感染，病毒傳染性又超強，那會導致感染人數眾多。疫苗預防死亡的效果再好，乘以巨大的感染者基數，最終死亡人數仍然不是一個小數目。
陶醫生認為，如果不能把疫情導致絕對死亡人數降至某個可接受的最低水平，我國恐怕還是要長期堅持經濟代價很大的動態清零，所以疫苗預防感染的效果非常關鍵。
中國已經累計接種疫苗34.3億劑。在7月23日的新聞發佈會上，國家衞生健康委副主任曾益新宣佈（當時累計接種34.2億劑）：全國的基礎免疫接種率為90%，加強免疫接種率為72%；≥60歲人羣中，基礎免疫和加強免疫的接種率分別為85%和67%。
中國的接種率數據，放在全球來看都算優秀。美國全人羣的基礎免疫和加強免疫1劑接種率分別為68%和49%，≥65歲老人中這兩個率為92%和71%。美國只是老年人的接種率略優於中國，整體人羣接種率遠不如中國。
中國接種的主要是傳統的滅活疫苗，美國97%都是更先進的mRNA疫苗。香港的研究(https://t.cn/A6SmkHfG）顯示，這兩種疫苗在預防重症/死亡方面差異並不算大：
2劑疫苗比較：對於≥60歲人羣，2劑滅活疫苗預防重症和死亡的保護率分別為58%～79%和63%～84%；2劑mRNA疫苗這兩個保護率分別87%～91%和90%～93%（≥60歲人羣還細分年齡組，所以保護率有多個值）。滅活疫苗略遜一籌。
3劑疫苗比較：對於≥60歲人羣，3劑滅活疫苗短期內預防重症和死亡的保護率分別為95%～99%和97%～99%；3劑mRNA疫苗這兩個保護率分別97%～99%和98%～99%。兩種疫苗沒有實質性差異。
在＜60歲人羣中，滅活疫苗和mRNA疫苗的預防重症與死亡效果差異很小。
以上研究，仍然沒有聚焦於疫苗預防感染的效果。
三、粘膜免疫疫苗到底如何？
世界衞生組織早已洞察現役疫苗預防感染不力的弱點，在奧密克戎變異株流行背景下，其疫苗成分技術小組在今年3月發表的臨時聲明指出：廣譜疫苗的開發，以及能夠引起粘膜免疫疫苗的開發，可能是理想的選擇。
倫敦健康分析公司 Airfinity稱，全球約有100種粘膜免疫的COVID-19疫苗正在研發中，其中約20種已開展人體臨牀試驗，其中至少有4種——印度1種、伊朗1種、中國2種——已經完成或正在進行Ⅲ期臨牀試驗。
工作人員正在準備吸入疫苗
吸一大口=接種疫苗
雖然吸入疫苗是首次問世，但粘膜免疫疫苗其實早已有之。
最早的粘膜免疫疫苗是1963年上市的脊灰口服活疫苗。中國現在仍在使用脊灰口服活疫苗，供嬰幼兒免費接種。輪病口服疫苗、霍亂口服疫苗、流感噴鼻疫苗等，也都是目前主流的粘膜免疫疫苗。
脊灰口服活疫苗的效果非常好，除了能夠讓個體預防脊灰，相比滅活疫苗而言，其粘膜免疫還能大大減少病毒從腸道向外界排出的風險，對於阻斷傳播，實現羣體免疫也有重大意義。正因為脊灰口服活疫苗的這個優勢，讓科學家們期待粘膜免疫的COVID-19疫苗能夠阻斷病毒傳播。
現役粘膜免疫疫苗免疫效果與保護效果非常出色，而霧優已有人體臨牀試驗的免疫結果與安全性證據，以及動物實驗裏清除呼吸道病毒的結果，這些都是我國能批准霧優緊急使用的底氣。
免疫效果與保護效果是兩個概念。免疫效果主要是指疫苗在人體中產生的抗體水平，保護效果是疫苗實際預防感染的能力。免疫效果≠保護效果，但之前的研究已經表明，代表免疫效果的抗體越高，預防感染的保護效果通常也越好。
針對霧優，目前有以下免疫效果證據：
1.
血清中和抗體：針對≥18歲已種2劑滅活疫苗者的加強免疫研究顯示，只需吸入0.1mL霧優，6個月後，其針對原始病毒的中和抗體水平為313，是滅活疫苗注射加強組的30倍；其針對奧密克戎株的中和抗體水平為12，滅活疫苗組幾乎測不到相應的抗體（https://t.cn/A6SuAG1i）。
2. 粘膜免疫IgA抗體：已種2劑滅活疫苗者用0.1mL霧優加強後28天，其血清中特異性IgA抗體水平為114.3，顯著高於滅活疫苗加強組的11.2。
3. 與mRNA疫苗比較：已種2劑滅活疫苗者用0.1mL霧優加強後28天，針對原始毒株的中和抗體水平達到6054 IU/mL，高於3劑輝瑞mRNA疫苗的中和抗體水平956IU/mL。
一個提醒：霧優接種0.1mL已經獲批緊急使用，其注射劑型的劑量為0.5mL，這意味着吸入接種減少了4/5的疫苗需求量，能夠實現更低成本和更充足的疫苗供應。
另外，國外的一項研究表明：相對接種mRNA疫苗，自然感染產生的呼吸道粘膜IgA抗體更多（人類研究）；在小鼠模型中，3劑mRNA疫苗與2劑mRNA疫苗+1劑吸入腺病毒載體疫苗比較，後者也產生了更多的粘膜IgA抗體以及粘膜細胞免疫，同時還在血清裏產生更廣譜而高滴度的針對原始毒株和奧密克戎株的中和抗體（https://t.cn/A6SuADgW）。
以上都是免疫效果證據，難道就沒有預防感染效果的人類研究證據？
説曹操，曹操到。
權威期刊NEJM在9月14日發表了一項瑞典團隊證明粘膜免疫能夠預防感染的重磅文章，其標題就是：抗S蛋白粘膜IgA抗體能預防奧密克戎感染。
這項研究始於2020年春季，研究團隊在瑞典Danderyd醫院招募了2149名醫護人員，每四個月對其做一次隨訪。2022年1～2月，該研究的一項子研究對338
名接種過3劑疫苗者進行了篩查。篩查開始時檢測了血液和氣道中的抗體水平，其中57人在隨後4周感染了奧密克戎。
研究的關鍵性結果：所有接種3劑疫苗者都有高水平的血清抗體，但只有 62%能檢測到的呼吸道粘膜IgA抗體。高水平的粘膜IgA抗體能將感染奧密克戎的風險減少一半以上。
研究還發現：接種前感染過病毒者，接種3劑疫苗後的呼吸道粘膜IgA抗體水平明顯高於接種前未感染者。這可以解釋為什麼混合免疫，即感染+疫苗，提供比疫苗更強的抗感染保護。
論文的第一作者Charlotte博士表示：呼吸道中的抗體在局部中和病毒並不奇怪，但這些發現首次表明，呼吸道中的粘膜抗體實際上可以防止奧密克戎感染。
這項研究結果，無疑讓人類再次看到了戰勝疫情的希望。眼前最關鍵的一點是需要更多證據證明，基於粘膜免疫的疫苗真能預防感染，其次是預防效果能維持多久。
關於粘膜免疫還有很多未知數和困難。從免疫學原理來看，粘膜免疫還有大量的免疫機制和影響因素尚未明瞭，粘膜本身具有的屏障效應也限制了非活疫苗以外的疫苗（包括滅活疫苗、重組蛋白疫苗和mRNA疫苗）難以起效；在技術方面，粘膜免疫還缺少合適的研究手段和動物模型。
沒有其他選擇了，粘膜免疫疫苗能否柳暗花明，拭目以待。
如果中國開始接種第4劑，陶醫生希望力推吸入疫苗。