Nature：腫瘤內細菌促進癌症發展和轉移，並幫助抵抗治療_風聞

2020年5月，一篇 Science 論文引起了廣泛關注【1】，以色列魏茨曼研究所的研究人員通過對乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、骨癌和腦腫瘤這7種常見實體瘤的超過1526個樣本的分析，發現大部分實體瘤中含有細菌，這些細菌大多是存在於癌細胞內的“胞內菌”。而且，這些細菌可能具有腫瘤特異性，不同類型腫瘤中具有不同種類的細菌。那麼，這些細菌在腫瘤的發生、發展中發揮什麼樣的作用？腫瘤中低生物量的細菌，是可有可無的旁觀者，還是腫瘤進展的推動者？2022年4月，西湖大學蔡尚團隊在 Cell 發表論文【2】，首次證實乳腺癌組織中存在的多種獨特“胞內菌”在腫瘤轉移定植過程中發揮關鍵作用。這項研究是對傳統腫瘤轉移理論的重大突破，引起了廣泛關注。詳情：專訪西湖大學蔡尚：腫瘤細胞內確實存在細菌，它們驅動了腫瘤轉移2022年11月16日，弗雷德·哈欽森癌症中心的 Susan Bullman 等人在 Nature 期刊發表了題為：Effect of the intratumoral microbiota on spatial and cellular heterogeneity in cancer 的研究論文。該研究通過空間轉錄組學和單細胞RNA測序技術，揭示了口腔鱗狀細胞癌和結直腸癌的空間、細胞和分子宿主-微生物相互作用。研究結果顯示，腫瘤中定植了細菌，而且不是隨機分佈的，這些細菌保護腫瘤免受免疫系統攻擊，並幫助腫瘤在體內擴散。這些研究結果還表明，口腔健康（口腔中的細菌）和癌症之間存在關聯。

腫瘤在生存和生長過程中通常會得到幫助，腫瘤周圍的非癌細胞可以幫助腫瘤避免免疫系統的攻擊，抵抗針對它們的治療，從而擴散到身體的其他部位。而這項研究發現，其中一些幫助腫瘤的甚至不是人類細胞，而是細菌。論文通訊作者 Susan Bullman 表示，這項研究顯示，腫瘤中的某些區域被細菌大量定植，這些富含細菌的區域與沒有細菌的區域在功能上不同，它們具有更高的轉移潛力。具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）是一種通常存在口腔中的細菌，這項研究顯示，具核梭桿菌可能會重塑腫瘤，以保護腫瘤免受免疫系統攻擊，並幫助腫瘤在體內擴散。一些癌症療法之所以有效，是因為它們不僅針對腫瘤細胞，還針對了幫助腫瘤的細菌。該研究還發現，一些腫瘤中的細菌，可能會讓抗菌劑或化療藥物失效，保護腫瘤和具核梭桿菌免受治療。這些發現可以幫助研究人員開發新的治療策略，通過處理微生物羣來治療或靶向癌症。在結直腸癌中，因為腸道中本身存在着大量腸道菌羣，因此，結直腸癌與細菌有關是合乎邏輯的。而乳腺癌、胰腺癌、肺癌等幾乎所有的癌症類型中都存在細菌，這些腫瘤內細菌也可能影響腫瘤的發生、發展和對治療的反應。在這項最新研究中，研究團隊發現口腔鱗狀細胞癌和結直腸癌中生活着一系列細菌物種，但它們的分佈並不均勻。其中被細菌定植的腫瘤區域具有高度免疫抑制作用，並且具有比其他區域有更少的抗癌T細胞。而且，這些細菌附近的有T細胞的區域也有免疫檢查點蛋白的表達上調，抑制了T細胞的抗癌作用。這可能有助於解釋癌症患者的微生物羣會影響免疫檢查點抑制劑的治療效果。值得一提的是，Susan Bullman 團隊同時還在 Cell Reports 期刊發表了題為：The cancer chemotherapeutic 5-fluorouracil is a potent Fusobacterium nucleatum inhibitor and its activity is modified by intratumoral microbiota的研究論文。

這項研究表明，一些抗癌藥物有效，是因為它們同時還是靶向促進腫瘤發展的細菌的抗菌劑。例如具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）是促進結直腸癌發展的細菌，而5-氟尿嘧啶（5-FU）是一種常見的化療藥物，它同時也能殺傷具核梭桿菌。該研究還發現，大腸桿菌能夠代謝5-FU，從而保護具核梭桿菌和結直腸癌細胞免受5-FU的殺傷。這些研究表明，在癌症發生發展過程中，腫瘤內的細菌並不是無辜的旁觀者，這也提示了我們，在癌症治療時，應當把腫瘤內細菌列入考慮範圍。最後，Susan Bullman 表示，這項研究處於癌症和微生物組研究的交叉點，通過令人信服的研究數據表明，幾乎所有主要癌症類型中都存在腫瘤內細菌。這些發現也將推動我們對癌症生物學的理解，進而揭示癌症新的治療方向。論文鏈接：1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.aay91892. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00260-4

3. https://www.nature.com/articles/s41586-022-05435-0

4. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111625