揭密幽門螺桿菌如何“走出非洲”_風聞

幽門螺桿菌是一種寄生在人體胃內的細菌，是世界上人羣感染率最高的細菌之一。1982 年，兩名澳大利亞醫生巴里·馬歇爾（Barry Marshall）和羅賓·沃倫（Robin Warren）首次在人體胃黏膜分離培養出幽門螺桿菌，並證明該菌是造成大多數消化性潰瘍和慢性活動性胃炎的病因，因此獲得2005年諾貝爾醫學獎。感染幽門螺桿菌會導致慢性胃炎和消化性潰瘍，也會顯著增加胃癌風險，已被美國列入“致癌物清單”。據美國疾病控制與預防中心估計，世界上大約三分之二的人口感染了幽門螺桿菌，發展中國家感染率更高，但大多數感染者為攜帶者，無明顯臨牀症狀。 

圖1 幽門螺桿菌電子顯微鏡圖（圖片來源：https://commons.wikimedia.org/wiki/File:EMpylori.jpg）

幽門螺桿菌主要在家庭內傳播，但也可以通過被污染食物和水在社區內傳播，特別是在衞生條件差的地區。由於幽門螺桿菌家庭內傳播的特性，該菌與其宿主人類具有相似的種羣結構和進化歷史。

幽門螺桿菌種羣結構和進化史

與人類宿主一樣，幽門螺桿菌同樣起源自非洲，並隨着人類遷徙，在大約 6 萬年前“走出非洲”。 “走出非洲”導致了幽門螺桿菌的“瓶頸效應”—— 種羣“人口”規模急劇下降。此後幾千年間，幽門螺桿菌從東非傳播到亞洲和歐洲，然後從亞洲繼續傳播到大洋洲（隨着波利尼西亞人在南太平洋的擴張）和美洲（西伯利亞遷移）。與此同時， 幽門螺桿菌也在非洲快速擴張，特別是在非洲班圖人擴張期間。最近數百年間，隨着歐洲殖民和奴隸貿易等事件，幽門螺桿菌進一步快速擴散。

更具體來看，歐洲和中東的幽門螺桿菌種羣是非洲和亞洲菌株互相融合的結果（圖2）。然而，在該地區幽門螺桿菌與其宿主人類呈現出截然不同的基因融合模式：近期人類非洲與歐洲種羣的融合似乎僅限於南歐（西班牙、葡萄牙、希臘），且融合程度很低（僅為百分之幾）；幽門螺桿菌非洲與歐洲、中東種羣融合程度高得多，其中南歐地區幽門螺桿菌具有超過一半的非洲血統。這表明人類遷徙事件對人類自身DNA的影響遠小於對幽門螺桿菌DNA。可能原因之一是幽門螺桿菌在傳播過程中經常遇到“瓶頸”，從而放大了種羣大小變遷對其基因組的影響。每次“瓶頸”，只有非常有限的菌株遺傳信息會成功傳遞給下一代。因此，經歷過“瓶頸”的菌株基因組構成取決於多少遺傳信息成功經“瓶頸”傳遞給下一代。與幽門螺桿菌不同，人類不會經受類似的傳播“瓶頸”，從而導致更好的種羣融合，並降低了種羣大小變遷的影響。

圖2 不同地理區域幽門螺桿菌8個持家基因的“血統”構成圖。不同顏色表示幽門螺桿菌不同種羣的“血統”，藍色：非洲亞羣1，紅色：非洲亞羣2，黃色：東亞，黑色：歐洲亞羣1，綠色：歐洲亞羣2。（圖片來源：Falush et al., 2003, Science.）

幽門螺桿菌如何“走出非洲”

今年11月11日，中國科學院上海巴斯德研究所Daniel Falush團隊及其國際合作者在Nature Communications發表了題為“Repeated out-off-Africa expansions of Helicobacter pylori driven by replacement of deleterious mutations”研究論文，揭示了歐亞地區幽門螺桿菌種羣獲得更多非洲種羣血統的可能原因。該研究分析了大量非洲、歐洲和亞洲的幽門螺桿菌基因組序列，包括多個新測序得到的基因組序列，據此重建了歐洲和中東地區幽門螺桿菌的種羣進化歷史，包括遺傳漂變、種羣遷徙，以及與非洲、亞洲種羣的基因融合模式。

該研究首先考察了歐洲和中東地區幽門螺桿菌種羣大小進化歷史。研究人員根據菌株的基因組構成和分離地理位置信息，將歐洲和中東菌株劃分為四個種羣：北歐、南歐、西南歐和中東種羣，並根據不同種羣血統成分，“繪製”得到菌株的血統構成圖譜（圖3）。該研究進一步證實了非洲血統自南向北逐漸降低的“斜面”（North-South cline），以及自西向東的“斜面”（ East-West cline，圖3）。

研究人員定量衡量了每個融合種羣的“遺傳漂變”——等位基因頻率在種羣中的隨機波動，發現四個融合種羣的亞洲血統構成非常相似，提示“走出非洲”後歐亞大陸西部僅有一個單一的血統來源。種羣間不同的遺傳漂變模式還表明至少有三次，涉及不同非洲血統的種羣融合事件。四個融合種羣之間至少存在一次早期發生的融合事件，而後來的融合事件主要集中在南歐和中東。

圖3 歐洲和中東幽門螺桿菌的血統構成圖。圓圈表示五個祖先種羣，柱狀圖表示菌株的血統構成，顏色表示不同主要種羣血統的比例。菌株按照分離國家分類。（圖片來源：Thorpe et al., 2022, Nature Communications）

有害突變在幽門螺桿菌多次遷徙中發揮的作用

研究人員進一步探討了有害突變在幽門螺桿菌從非洲到歐洲的多次遷徙中發揮的作用。通常來説，細菌存在地域性適應現象（當地種羣適應性高於外來種羣），因此，相比於非洲種羣，歐洲當地幽門螺桿菌理應更適應於歐洲人羣。然而，令人意外的是，幽門螺桿菌非洲種羣多次、獨立地傳播到歐洲人羣中。研究人員認為早期“走出非洲”過程中，瓶頸效應導致了有害突變累積，是導致這一現象的原因。瓶頸效應不同於自然選擇，攜帶有害突變、適應性較低的菌株會傳播下去，導致有害突變在種羣中（如東亞羣）逐漸累積，突變負荷（mutation load，有害突變的存在使得種羣適應度下降）增加。由於歐洲種羣的突變負荷高於非洲種羣，因此，非洲種羣血統得以多次獨立地融合到歐洲種羣中，從而降低有害突變數量和突變負荷。

為了驗證該假設，研究人員檢測了幽門螺桿菌不同種羣的突變負荷和遺傳多樣性。研究發現，在遺傳多樣性接近的情況下，亞洲種羣具有比非洲種羣更高的突變負荷。融合種羣中具有更高的遺傳多樣性，但其具有中等水平的突變負荷。除了種羣融合假設，另一種可能性為：幽門螺桿菌歐洲種羣可以選擇血統源頭，並傾向於排斥突變負荷更高的亞洲種羣血統。研究人員通過計算機模擬進化分析，發現瓶頸效應會導致有害突變累積和突變負荷增加，而種羣融合過程可以有效降低有害突變數量和突變負荷，進一步證實了上述假設。

綜上所述，該研究表明歐洲和中東地區幽門螺桿菌的遺傳構成是與非洲和亞洲菌株多次融合的結果。幽門螺桿菌至少三次獨立的“走出非洲”，在此過程中，由於瓶頸效應導致有害突變累積和突變負荷增加。歐洲和中東菌株的非洲血統成分顯著高於預期，這是由於菌株通過與突變負荷較低的非洲種羣融合，降低有害突變數量和突變負荷，從而提升菌株適應能力。該研究還表明，儘管幽門螺桿菌以人類為媒介傳播，但二者的傳播和進化模式存在差異。人類“走出非洲”事件對細菌適應性和種羣大小變遷具有非常重要的影響。

作者：ELISE TOURETTE

翻譯：楊超

校審：DANIEL FALUSH

來源：中國科學院上海巴斯德研究所