Nature子刊：俞立團隊揭示遷移體的新功能——促進血管生成_風聞

​      早在2014年，清華大學俞立團隊在 Cell Research 發表論文【1】，發現了一種新的細胞器——遷移體（Migrasome）。細胞遷移過程中在後面留下的一些彈性纖維（收縮絲），在彈性纖維的頂端或交叉處會生長出一些囊泡，這些囊泡也就是遷移體。細胞遷移過程中會通過收縮這些纖維的管道，持續把一些胞內物質運輸到遷移體中，隨後收縮纖維斷裂，遷移體被釋放，繼而被細胞外空間或周圍的細胞所攝取。研究表明，會動的細胞基本都有遷移體，但遷移體有哪些功能現在還不是很清楚。2021年5月，俞立團隊在 Cell 發表論文【2】，發現在細胞外的遷移體中存在線粒體，並進一步揭示了遷移體的功能——輕度線粒體應激後，受損的線粒體會被轉運到遷移體中，再被遷移體運送到細胞外。這一過程被命名為線粒體胞吐（Mitocytosis），是細胞對線粒體的一種質控過程，把受損的線粒體清理出去。2022年11月28日，清華大學俞立團隊在 Nature Cell Biology 期刊發表了題為：Monocytes deposit migrasomes to promote embryonic angiogenesis 的研究論文【3】。該研究在雞胚絨毛尿囊膜（CAM）上發現有高度遷移的細胞（單核細胞），它們大量形成遷移體，該研究強調了單核細胞在胚胎髮育過程中血管生成的重要性。基於這些發現，研究團隊提出了一個血管生成的“先鋒模型”，其中遷移的單核細胞作為先行者，通過沉積富含促血管生成因子的遷移體，為血管生創造有利微環境，促進血管生成。

血管系統的發育對胚胎髮育至關重要。事實上，血管系統是胚胎髮育的第一個有功能的器官。血管生成是由一系列血管生成蛋白驅動的，包括血管生成生長因子、趨化因子和細胞外基質蛋白。其中血管內皮生長因子（VEGF）起主導作用，這些因子通常由生長中的血管附近的細胞分泌，然後作用於內皮細胞（ECs）上的受體，通過與細胞外基質相互結合，保持較高的局部濃度，為血管新生創造微環境。巨噬細胞和單核細胞在血管生成中的作用已被證實，例如，在對各種化學誘導劑的反應中，單核細胞外滲到腫瘤，並在腫瘤內部成熟為腫瘤相關的巨噬細胞，在那裏它們通過分泌各種生長因子和細胞因子促進血管生成，包括VEGFA。在腫瘤發生過程中，巨噬細胞除了參與血管生成外，還通過分泌VEGFA促進橋血管化，在周圍神經元再生中發揮重要作用。遷移體（Migrasome）是俞立團隊發現的一種新型細胞器，在細胞遷移時，許多稱為收縮絲的結構從細胞的後緣拉出，在這些收縮絲的頂端或交叉處會生長出一些囊泡，這些囊泡也就是遷移體。遷移體的形成依賴於四次跨膜蛋白Tetraspanin（TSPAN4），這些蛋白質形成富含Tetraspanin的微結構域，然後組裝成遷移體。遷移體被認為是細胞與細胞之間通訊的細胞器。在這項研究中，研究團隊發現由單核細胞形成的遷移體在雞胚胎血管生成中起着重要作用。在雞胚胎髮育的第9天，觀察到雞胚絨毛尿囊膜（CAM）上高度遷移的細胞大量形成遷移體。通過單細胞測序和抗體染色，研究團隊將這些高度遷移的細胞識別為單核細胞。單核細胞的減少導致毛細血管形成受損，這表明這些細胞在血管生成中發揮重要作用。此外，該研究還發現這些遷移體能夠誘導體內血管生成和體外內皮細胞管的形成。TSPAN4是斑馬魚和哺乳動物細胞中遷移體形成的關鍵基因，敲低或敲除TSPAN4會抑制遷移體的形成並阻礙血管生成，而這可以通過向野生型雞胚絨毛尿囊膜（CAM）中添加純化的遷移體來挽救。此外，研究團隊發現遷移體可以在體外和體內招募單核細胞，敲低或敲除TSPAN4可顯著減少毛細血管形成區域的單核細胞數量。這種單核細胞募集的缺陷可以通過添加遷移體來修復。這些生理效應的機制基礎是VEGFA和CXCL12在遷移體中富集。添加遷移體可以挽救VEGFA或CXCL12敲低所引起的表型。因此，遷移體分別通過釋放CXCL12和VEGFA來實現招募單核細胞和促進血管生成的功能。

先鋒模型在上述研究結果的基礎上，俞立團隊提出了血管生成的“先鋒模型”，在該模型中，單核細胞通過沉積富含VEGF等血管生成因子的遷移體，在血管生成之前準備了一個促血管生成的微環境。論文鏈接：1. https://www.nature.com/articles/cr20141352. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.0293. https://www.nature.com/articles/s41556-022-01026-3