Nature Immunology | 揭示記憶T細胞通過解毒氨促進記憶的機制_風聞

氨基酸代謝對細胞生存至關重要，而副產品氨是有毒的，會損害細胞壽命。

2022年12月5日，華中科技大學黃波課題組在Nature Immunology 上發表了題為“Ammonia detoxification promotes CD8+ T cell memory development by urea and citrulline cycles”的研究論文,該研究證明CD8+ 記憶T(Memory T, TM)細胞動員氨甲酰磷酸(carbamoyl phosphate, CP)途徑解毒氨以維持其長期生存，表明CD8+ T細胞利用尿素和瓜氨酸循環來清除氨，促進記憶發展。這種氨清除機制可能被用於改善基於T細胞的癌症免疫療法。

細胞利用ATP分子提供能量。葡萄糖和脂肪酸經過數十億年的進化被選擇為可以通過氧化作用作為ATP來源的分子。此外，氨基酸脱胺後，可以被氧化以提供能量或調節能量的產生。因此，在ATP生產過程中，會產生活性氧(reactive oxygen species, ROS)和氨(ammonia, NH3)副產品，這兩種物質都可能具有細胞毒性，並限制細胞壽命。因此，長壽細胞需要發展出清除活性氧和氨的機制。記憶T (Memory T, TM)細胞是一種典型的長壽細胞類型。此前，CD8+ TM細胞被證明利用酮生和糖異生使碳流向糖原，並從糖原進入磷酸戊糖通路，導致NADPH的有效生成和隨後的ROS的清除。儘管有這樣的ROS清除，CD8+ TM細胞解毒氨的方式尚不清楚。氨基酸的脱胺是細胞內氨的主要來源，經過兩個步驟:第一步是從其他氨基酸上的氨基轉移到穀氨酸或谷氨醯胺上;第二種是谷氨醯胺或穀氨酸的脱胺反應產生氨。氨在肝臟中通過尿素循環排出。肝細胞從循環中吸收銨(NH4+， NH3的電離形式)，並使用CP合成酶-1 (CP synthetase-1, CPS1)冷凝氨和碳酸氫鹽(bicarbonate, HCO3−)在線粒體中形成CP。CP與鳥氨酸通過鳥氨酸轉運氨基酰基化酶(ornithine transcarbamoylase, OTC)16反應生成瓜氨酸。在輸出到胞漿後，瓜氨酸被精氨酸琥珀酸合成酶1 (argininosuccinate synthetase 1, ASS1)與天門冬氨酸結合，生成精氨酸琥珀酸，然後被精氨酸琥珀酸裂解酶(argininosuccinate lyase, ASL)催化生成精氨酸和富馬酸。胞質精氨酸酶1 (arginase 1, ARG1)將精氨酸水解為鳥氨酸和尿素，作為尿素循環的最後一步。儘管傳統觀念認為尿素循環只發生在肝臟中，該研究顯示，CD8+記憶T (TM)細胞動員氨甲酰磷酸(CP)代謝途徑清除氨，從而促進記憶發育。CD8+ TM細胞通過β-羥丁基化上調CP合成酶1，觸發CP代謝級聯，在細胞液中形成精氨酸。然後胞質精氨酸被轉運到線粒體，在那裏它被精氨酸酶2分裂成尿素和鳥氨酸。胞質精氨酸也被一氧化氮合成酶轉化為一氧化氮和瓜氨酸。

尿素循環在CD8+ TM細胞中活躍（圖源自Nature Immunology ）綜上所述，該研究表明CD8+ TM細胞通過表達尿素循環和瓜氨酸循環的酶，可以高效地清除氨，從而通過避免氨介導的細胞毒性來維持壽命。這項研究結果表明，這種機制可能也存在於其他類型的細胞中，特別是長壽細胞。原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-022-01365-1