第四針來了！“9種組合”怎麼打_風聞

　　張文宏團隊最新研究結果：採用異源加強接種，血清中對奧密克戎毒株的中和抗體滴度為95.86，是同源加強的近兩倍。專家認為，數據較優異且完整的各類重組蛋白疫苗，可能是第二劑次加強的不錯選擇。

　　**撰文 |**燕小六、凌駿

　　12月14日上午，國家衞健委發佈《新冠病毒疫苗第二劑次加強免疫接種實施方案》（以下簡稱《方案》）。我國正式開打第四針！

　　根據《方案》，現階段第四針接種的目標人羣有4類，分別是感染高風險人羣、60歲以上老年人羣、具有較嚴重基礎性疾病人羣和免疫力低下人羣。第二劑次加強免疫與第一劑次間隔為6個月以上。

　　截至12月13日，我國累計接種新冠疫苗超34.51億劑次。“醫學界”梳理發現，我國疫苗接種在提速。11月15日至12月4日的10天內，我國累計接種119萬劑次。而12月5日至14日的10天，這一數據升至738.2萬劑次，是上一個10天的6倍。目前，我國60歲以上人羣的接種覆蓋人數和全程接種人數，分別佔老年人口的91.0%和86.6%。

　　多位受訪者對當前提出第二劑次加強接種的緊迫性和必要性予以肯定。一名公衞專家告訴“醫學界”，前述《方案》存在進一步完善、解讀空間，操作層面“要做好被潮水般問題席捲的準備”。

　　9種組合，該打哪一種？

　　《方案》指出，在疫苗選擇方面，所有批准附條件上市或緊急使用的疫苗均可用於第二劑次加強免疫。優先考慮序貫加強免疫接種，或採用含奧密克戎毒株或對奧密克戎毒株具有良好交叉免疫的疫苗進行第二劑次加強免疫接種。

　　所謂“序貫加強”，即第四針採取不同於前三針的技術路線的疫苗。“根據《方案》，前三針都接種了滅活疫苗，那麼第四劑建議選擇重組疫苗，如腺病毒載體、流感病毒載體、重組蛋白。如果仍舊希望接種滅活疫苗作為第四針，也是允許的。”前述公衞專家稱。

　　我國現有獲批新冠疫苗達13種，包括5款滅活疫苗、5款重組蛋白疫苗、3款載體疫苗（腺病毒載體、流感病毒載體）。《方案》列出9種接種組合。

　　圖片來源/國家衞健委

　　不少研究都表明，相比同一技術路線的疫苗（同源）加強，異源加強更具免疫原性，能增加免疫反應的強度、可持續性和廣度。

　　復旦大學附屬華山醫院張文宏團隊近日在《新生微生物與感染》正式刊發一篇序貫接種研究。結果顯示，採用異源加強接種，血清中對奧密克戎毒株的中和抗體滴度為95.86，是同源加強的近兩倍。

　　此前巴西200多萬人的真實世界研究表明，在2針滅活疫苗基礎上，接種同源加強針和異源加強針（mRNA）後8-59天內，預防有症狀感染的有效率分別為15.0%和56.9%。預防嚴重新冠的有效率分別為71.3%和85.5%。

　　我國獲批上市疫苗相關研究也支持異源加強。近日，“神州細胞”公司披露旗下新冠重組蛋白多價苗的初步Ⅲ期數據顯示，針對BA.5活病毒的中和抗體滴度，異源加強接種比同源接種滅活疫苗要高出6.8倍和8.1倍。

　　被納入《方案》的珠海麗珠新冠重組蛋白疫苗，同樣有優異的Ⅲ期數據。其結果顯示，在奧密克戎暴發早期進行異源接種，預防新冠感染的效力要比兩針滅活疫苗進一步提升47.8%。而智飛生物的新冠重組蛋白疫苗也因為優異的Ⅲ期數據，在今年登上頂刊《新英格蘭醫學雜誌》。

　　此外，康希諾吸入式腺病毒疫苗曾引發熱烈關注。資料顯示，除體液免疫和細胞免疫，它還能引發黏膜免疫，激活鼻子和呼吸道黏膜組織中的免疫細胞，充當感染部位的哨兵。

　　今年9月6日，《自然》頭版頭條報道稱，從原理上，該類型新冠疫苗有望彌補“防感染”不足的短板。但由於“黏膜免疫”的具體研究數據尚未披露，病毒學家、香港大學生物醫學學院教授金冬雁稱，在奧密克戎變異株流行的當下，其綜合保護效果需要真實世界數據。

　　病毒學專家常榮山告訴“醫學界”，根據披露數據，新冠重組蛋白多價苗作為異源接種，效力幾乎媲美mRNA疫苗同源接種。“由於Ⅲ期完整數據並未發表，憑部分披露的信息不能完全説明問題，還有待觀察。”

　　安徽醫科大學第二附屬醫院感染科主任醫師張振華認為，含有奧密克戎變異株的多價疫苗理論上是最好的選擇。目前，我國尚未有此類疫苗獲批。上述兩位專家認為，數據較優異且完整的各類重組蛋白疫苗，可能是第二劑次加強的不錯選擇。

　　重點人羣優先打是全球慣例

　　從今年下半年開始，“打第四針”的聲音便不絕於耳。9月《中國疾病預防控制中心週報（英文）》在線刊文《觀點：充滿信心接種疫苗，走出疫情》提出，疫苗是結束新冠大流行的關鍵因素，需要適時“接種第二加強針（即第四針）”。

　　在奧密克戎毒株流行期，推進第四針接種具有重要防疫意義。2022年1月初，以色列衞生部批准第四針，將其率先用於已接種過第三針的60歲以上人羣和免疫力低下人羣，並規定第三針和第四針的接種間隔不小於4個月。

　　此後，《新英格蘭醫學雜誌》刊發以色列第四針研究顯示，打過第四針的60歲以上者在短期抵抗病毒方面，能力顯著強於只打過3針的同齡人。在第二劑次加強接種後第7至30天內，4針者的有症狀感染比例降低55%，新冠相關的住院率下降68%，重症率下降62%，新冠相關死亡率下降74%。

　　美國俄亥俄州立大學病毒學家劉善慮實驗室近日在《細胞宿主微生物體》發表研究顯示，與先前毒株相比，奧密克戎譜系BQ.1和BQ.1.1有更強的免疫逃逸能力，單次加強接種產生的抗體水平無法提供足夠保護，第二劑次加強則可將逐漸減弱的抗體滴度水平，恢復到有效保護水平。我國現有9省份共檢出49例BQ.1.1感染。

　　《方案》發佈後，非4類目標人羣的民眾提出，自己接種第3針已超過半年，什麼時候能輪到自己第二劑加強。

　　張振華告訴“醫學界”，出於人力、疫苗儲備量等綜合考量，針對第四針設置“優先接種人羣”，是許多國家都採用的做法。“老人、有基礎疾病的、免疫力低下的，都是應該最先考慮的。”

　　3月29日，美國緊急授權第四針，首批推薦接種者是已經接種過加強針的50歲以上者和12歲以上免疫力低下人羣。受奧密克戎毒株流行等影響，此前曾表態“不需要第四針”的英國，也在今夏啓動65歲以上人羣、感染高危人羣和醫護人員的第二劑次加強。

　　今年8月，世界衞生組織建議，各國應考慮在為最高優先使用羣體首次接種加強劑後4-6個月，進行第二次加強接種。其中包括老年人、中度至重度免疫功能低下者和衞生工作者。

　　“當這一部分人疫苗接種率達標後，下一步應針對養老院、護理等機構的工作人員進行接種。”張振華説，“他們直接面對‘脆弱人羣’，保護好他們，也就等於保護好了高危人羣。身體健康的年輕人接種第四針的需求，沒那麼急迫。”

　　在張振華的觀察中，不少老人，尤其是有基礎疾病的，對接種疫苗十分猶豫。他認為，目前國內所有上市新冠疫苗的安全性都得到了驗證。參考海外數據，包括巴西、新加坡、智利等國都曾大量使用過中國的滅活疫苗，在它們發佈的監測報告中，都沒有發現大範圍的、嚴重的不良反應預警。

　　他説，“關於對安全性的擔心，確實不排除有些人是會發生不良反應，基數太大，任何事都只是概率問題。”

　　可如今隨着防疫措施的優化調整，國家新冠病毒肺炎聯防聯控機制專家組成員馮子健預測，最終可能80%-90%的人都會經歷感染。“在這種情況下，概率極低的不良反應就變得‘微不足道’，對於每個老年人來説，接種疫苗的健康收益/風險比是非常高的，都應儘快接種。”張振華説。

　　第四針如何做得更好

　　在12月14日的國務院聯防聯控機制新聞發佈會上，國家疾控局衞生免疫司司長夏剛表示，已專門組織培訓、要求各地科學做好疫苗接種禁忌的判定，規範接種實施。

　　前述公衞專家告訴“醫學界”，11月30日、12月7日有兩次全國性培訓會議，國家相關專家就優化老年人接種加強劑次的相關工作，進行了部署，在第二次會議上進行了第二劑加強針工作培訓，並給出上述加強針接種建議。

　　除上述全國級《方案》外，根據網上流傳信息，還有湖南方案和廣東方案，是在國家級方案基礎上略作調整。該公衞專家認為，與全國《方案》相比，廣東的第二劑加強接種方案更加周全且具有前瞻性，也相對更符合我國前期接種背景。

　　圖片説明：廣東省提出新冠疫苗第二劑次加強接種的思路。（圖片來源/受訪者提供）

　　按照我國此前陸續發佈的接種通知，我國針對新冠防疫的基礎免疫，有3種不同接種劑次的7款疫苗。在此基礎上，有8款疫苗可作為第一劑次加強接種，可分為同源或序貫接種兩種方式。

　　“按照培訓口徑，國家《方案》列出的疫苗接種程序並沒有指導第一劑加強針採用序貫程序接種的，也沒有指導基礎免疫接種3劑重組蛋白工藝疫苗的。這部分人羣如何進行加強針接種仍需各地就行解讀。同時對於60歲以下人羣何時啓動接種，也需要進一步的信息才能知曉。超出推薦程序的，沒有明確如何執行。”前述公衞專家表示。

　　張振華則認為“混亂”暫時不會發生。“每個地方採購品類是有限，醫生推薦接種時並沒有太多選擇。對於接種者來説，也無需過多猶豫，以就近、方便為原則，儘快接種第四針。對於老年人來説，無論是哪種疫苗，都能夠有效降低感染後住院、重症甚至是死亡風險，這才是當下最需要關注的問題。”

　　該名專家還指出，根據前兩次國家培訓，各地將延續前期行之有效的各項便民措施，包括組織科普工作、醫務人員上門接種和講解等，最大限度提供便利和便捷的接種。在此過程中，如何確保接種安全，尤其是選用載體疫苗加強時，是需要關注的細節。

　　腺病毒載體、流感病毒載體屬於活疫苗。根據聯合國兒童基金會等信息，此類技術的疫苗含有毒性被削弱的活病毒，免疫系統不健全者接種後或有安全隱患。2021年，英國《自然》雜誌曾刊發加拿大麥克馬斯特大學研究稱，接種英美研發的腺病毒載體疫苗後，可能出現罕見的免疫血栓性血小板減少症（VITT），導致血小板計數下降和血栓。同年，《柳葉刀》發佈中國一款腺病毒載體疫苗的全球多中心Ⅲ期臨牀試驗，期中安全性分析結果稱無一例與疫苗相關的嚴重不良反應發生。常見的不良反應大多為輕度至中度，例如注射部位疼痛、頭痛、疲勞等症狀，基本在接種後的1周內消失。

　　根據2021年發佈的《成人人類免疫缺陷病毒感染者新型冠狀病毒疫苗接種專家建議》，HIV感染者接種滅活疫苗，可考慮接種重組亞單位疫苗。對於腺病毒載體疫苗和核酸疫苗，應謹慎評估風險和獲益。

　　《方案》也關注到接種安全問題，明確提出要繼續把接種安全放在首要位置。各地衞生健康部門要落實接種單位有二級以上綜合醫院急診急救人員駐點保障、有急救設備藥品、有120急救車現場值守、有二級以上綜合醫院救治綠色通道的“四有”要求，保障接種安全。

　　前述公衞專家指出，第二劑次加強接種的任務主要落在基層，需要更細化的執行方案。“《方案》提出接種‘目標人羣’，應該拆分定義，落實哪些是感染高風險人羣，較嚴重基礎性疾病、免疫力低下人羣具體指什麼。”

　　資料來源：

　　1.關於印發新冠病毒疫苗第二劑次加強免疫接種實施方案的通知. 國衞明電〔2022〕531號2.What you need to know about vaccines. UNICEF

　　3.成人人類免疫缺陷病毒感染者新型冠狀病毒疫苗接種專家建議. 中華內科雜誌. 2021,60(7) : 615-618. DOI:10.3760/cma.j.cn112138.20210403-00259

　　4.Omicron variant showed lower neutralizing sensitivity than other SARS-CoV-2 variants to immune sera elicited by vaccines after boost, Emerging Microbes & Infections, 11:1, 337-343, DOI: 10.1080/22221751.2021.2022440