磺胺類藥物的傳奇_風聞

自從有了人類，致病菌始終威脅人類的健康，人類也一直在和致病菌做着鬥爭。磺胺類藥物發明於上世紀30年代，是人類歷史上最早發現的合成抗菌藥，用於臨牀已近90年之久。

20世紀初，人類醫學已經有了大幅進步，知道致病微生物的危害，已經採用酒精、甲酚皂等對環境進行消毒，對手術刀、手術剪等器械用滅菌鍋進行滅菌。人體細菌細菌感染就不同了，畢竟和消毒器械、環境不一樣，需要殺死細菌的同時，保證人體的安全。在20世紀初的第一次世界大戰和各場局部戰爭中，許多傷員進行了成功的手術，但卻死於細菌感染導致的敗血症等併發症。直到20世紀30年代，人類在和細菌的戰鬥中逐步開始佔據上風。德國科學家多馬克發明了第一個磺胺類藥物“百浪多息”，開創了合成抗菌藥物新時代。多馬克因此獲得了1939年諾貝爾生理學和醫學獎。

百浪多息是世界上第一個合成抗菌藥，它的發現與染料化學的發展有着密切的關係。1856年，英國化學家威廉·珀金在進行奎寧的合成研究時偶然發現了苯胺紫。後來德國病原微生物學家羅伯特·科赫利用苯胺類染料為細菌染色併成功發明了細菌染色法（染色的目的是為了便於觀察和鑑別細菌），在此過程中他發現了某些合成染料對細菌具有抑制作用，啓發了科學家們研究合成染料的抗菌作用。

格哈德·多馬克（Gerhard Domagk）出生在德國勃蘭登的一個小鎮。他的父親是小學教師，母親是家庭婦女。因為家境清貧沒錢供孩子們讀書，多馬克直到14歲時才上了小學。他學習非常努力，後來以優異成績考入基爾大學醫學院。第一次世界大戰爆發後，多馬克參軍成為一名軍醫。戰爭結束後，多馬克重新回到醫學院繼續學習。軍醫的經歷使他的學習和研究非常受益，並順利取得了醫學博士學位。

                                                                               格哈德·多馬克（Gerhard Domagk）(1895—1964）

1927年，多馬克應聘出任拜耳公司病理學和細菌學實驗室的主任，開始了抗菌藥物的研究工作。拜耳公司是國際製藥巨頭，神藥阿司匹林的原研製造商，2022年世界500強第271名。多馬克把染料合成和新藥篩選的研究結合起來，合成了一千多種偶氮化合物。多馬克不厭其煩地逐個進行試驗，當時人類研究研究藥物抗菌性的方法比較粗放，只是在試管和培養基中觀察藥物的殺菌作用。多馬克則使用從患者身上得到的細菌，建立了小白鼠的疾病模型，以小鼠為動物模型進行偶氮染料的體內抗菌效果研究。當體外試驗結果出現陰性（沒有顯示抑菌作用）的時候，他並不放棄，而是繼續在小鼠身上再行試驗。他的研究持續了5年之久，而盼望中的新藥卻沒有出現。1932年聖誕節前的一個夜晚，多馬克用一種紅色染料4-(2,4-二氨基苯基)偶氮苯磺酰胺（商品名：百浪多息）放在試管中試驗。但是實驗結果還是陰性，沒有顯示抗菌效果。已經習慣了失敗的多馬克還是繼續實驗，給鏈球菌感染的小白鼠注射了百浪多息，結果奇蹟發生了，感染了鏈球菌的小白鼠竟然治癒了。他驚奇地發現紅色的染料百浪多息對治療溶血性鏈球菌感染具有很強的療效，試驗初步成功了。

在發現了百浪多息良好的抗菌藥用價值後，接着多馬克又研究了它的毒性，發現它對小白鼠和兔子的毒性都很小，使用相當安全。多馬克決定對其做進一步的研究以用於人體治療。恰在此後不久，多馬克的女兒瑪麗因為手指花刺刺破受了感染，全身發燒，眼看感染惡化成了敗血症。請了多為醫生治療都沒有改善，瑪麗出現昏迷的症狀。多馬克把瑪麗傷口的滲出液和血液塗在玻璃片上，放在顯微鏡下觀察，他發現感染瑪麗的事鏈球菌。此時他想到了桔紅色染料“百浪多息”，只有它能消滅可惡的鏈球菌。但是“百浪多息”並未在人體上做過實驗，在人體內是否有效，對人的毒性怎樣，這樣都是盲區。但在此時他別無選擇，抱着孤注一擲的心態，決定在女兒身上進行試驗。奇蹟再次發生了，當桔紅色的“百浪多息”注射到女兒身上之後，他女兒的感染很快就被控制住了，不久之後就恢復了健康。多馬克用自己新發現的這種抗細菌藥物挽救了愛女的生命的消息不脛而走。隨後，經過進一步的臨牀試驗研究，1933年，該藥被推向市場，它的抗菌效果非常好。由於多馬克創造性的工作，磺胺類藥誕生了。這種藥具有強烈的抑菌作用，在控制感染性疾病中療效很好。很快世界上都知道了百浪多息這種新藥並投入使用。當1935年百浪多息成功挽救美國總統羅斯福的兒子、小F.D.羅斯福時，這種新藥獲得了更大的名氣。當時這位病人因為細菌感染而生命垂危，用了百浪多息治療後轉危為安。

百浪多息良好的人體抗菌效果引發了偶氮染料抗菌作用研究的熱潮，百浪多息這種桔紅色的染料化合物是由含有一種偶氨染料與一個磺胺基結合而成，起初科學家以為百浪多息分子中的染料生色基團偶氮基是使其產生抑菌作用的有效基團，後來才發現只有含磺胺的偶氮染料才有抗菌作用，而沒有磺胺基團的偶氮染料則無抗菌活性。

1936年，巴斯德研究所（時任所長為博韋，因抗組胺藥和箭毒的研究獲得1957年諾貝爾醫學和生理獎）科學家的共同研究發現：原來百浪多息在體內能分解出磺胺基團對氨基苯磺酰胺。研究發現，合成的磺胺具有明顯的體外抗菌活性並且服用百浪多息的病人尿液中可分離得到對乙酰氨基苯磺酰胺，酰化反應在體內代謝過程中的十分普遍，人們確定百浪多息實際只是一種前藥。所謂前藥，也稱前體藥物、藥物前體等，是指藥物經過化學結構修飾後得到的在體外無活性或活性較小、在體內經酶或非酶的轉化釋放出活性藥物而發揮藥效的化合物。百浪多息在體外沒有任何活性，這就是此前的研究者以及多馬克在做百浪多息的體外抑菌實驗顯示陰性的原因。幸好多馬克沒有輕易放棄，而是進一步做了小白鼠的體內實驗，才發現了它的抗菌效果。原來百浪多息在體內能夠轉化為具有抗菌活性的對氨基苯磺酰胺。對氨基苯磺酰胺這種化合物早在1908年已經發現，化學家在當時認識它已有三十年左右的歷史。但此前人們都只是把它當作一種染料原料來研究，只有多馬克開創性的研究才使之成為一種抗菌神藥。

磺胺結構式

1939年，多馬克被選定為該年度諾貝爾生理學和醫學獎得主，多馬克表示接受頒獎，可是領獎之路卻充滿艱辛。當時的德國元首希特勒對諾貝爾授獎委員會十分惱火，因為該委員會將1935年的諾貝爾和平獎授予一個被關在集中營裏的德國反法西斯和平主義者奧西茨基。因此希特勒的納粹德國禁止德國人接受諾貝爾獎，並以德國國家藝術與科學獎取而代之。希特勒的秘密警察蓋世太保軟禁了多馬克，多馬克在11月份被迫拒絕接受領獎。直到8年後的1947年才舉行授獎儀式。按照規定，諾貝爾獎的獎金部分只可為得獎人保留一年，一年後將充入諾貝爾基金；不過諾貝爾獎的獎章和對獲獎者表示敬意的儀式則可為得獎人長期保留。直到1947年，多馬克才訪問了斯德哥爾摩並接受了諾貝爾獎，可因為時隔太久，多馬克並沒有得到獎金。

進一步的藥理研究表明，細菌不能直接利用其生長環境中的葉酸，而是利用環境中的對氨苯甲酸(PABA)和二氫喋啶、穀氨酸在菌體內的二氫葉酸合成酶催化下合成二氫葉酸。二氫葉酸在二氫葉酸還原酶的作用下形成四氫葉酸，四氫葉酸作為一碳單位轉移酶的輔酶，參與核酸前體物（嘌呤、嘧啶）的合成。而核酸是細菌生長繁殖所必須的成分。磺胺藥的化學結構與PABA類似，能與PABA競爭二氫葉酸合成酶，影響了二氫葉酸的合成，因而使細菌生長和繁殖受到抑制。人體可以從食物中攝取葉酸，磺胺類藥物不影響人體的葉酸代謝。

對氨基苯甲酸和磺胺對比

為了擴大磺胺抗菌譜和增強其抗菌活性，歐美各國的科學家對其結構進行了多方面的改造，合成了數以千計的磺胺化合物（據1945年統計，達5000多種），從中篩選出30多種療效好而毒性較低的磺胺藥。1956年第一個每日只服一次的長效磺胺-磺胺甲氧嗪（3-磺胺-6-甲氧噠嗪）的出現,使磺胺藥的應用有了新的發展。以後，又出現一些每日服二次的中效磺胺，如磺胺甲惡唑，即新諾明(SMZ),並闡明瞭磺胺嘧啶的構效關係。此外,還發現兩個超長效品種：2-磺胺-3-甲氧吡嗪（可每2～3天服用一次），2-磺胺-5,6-二甲氧嘧啶（每週服一次，故稱周效磺胺）。60年代，發現了抗菌增效劑甲氧苄氨嘧啶(TMP),可增強磺胺藥的抑菌作用達數倍至數十倍，並擴大抗菌範圍，使磺胺藥的醫療地位又得到了加強。

磺胺類藥物作用機理圖

後來隨着青黴素等抗生素藥物的相繼發現而使之臨牀應用減少，但是磺胺類藥物在抗菌藥領域仍然佔有一席之地。用“磺胺”為關鍵詞在國家藥監局網站上檢索，有1848條結果，包括了各種劑型。此外，磺胺藥臨牀應用中，發現有些品種具抑制碳酸酐酶的作用，有的則有降血糖的副作用。經過系統的化合物合成與篩選，又開發出了氫氯噻嗪為代表的磺胺類利尿藥和以格列齊特為代表的磺胺類口服降血糖藥。磺胺類藥物在更廣泛的領域為人類服務。

                                                                                                   氫氯噻嗪

                                                                                      格列齊特