新冠口服藥爭奪戰，進擊的RdRp抑制劑_風聞

過去一年，國內新冠口服藥的熱度，幾乎全部由3CL蛋白酶抑制劑相關概念撐起。

明確的成藥機制，此路可行是前提；輝瑞的成功，則讓預期變得可見。在這兩點上，3CL蛋白酶抑制劑有着無可匹敵的邏輯。

不過，小分子藥物的抗病毒路徑，不止有3CL蛋白酶。

從機制來看，干擾與複製相關的宿主因子，抑制新病毒顆粒的產生，抑制病毒編碼的酶，或阻止病毒進入宿主細胞，都具有潛在可能。

其中，部分正確答案也早已寫下，比如RdRp（RNA依賴性RNA聚合酶）路徑。

作為最早獲FDA批准的小分子藥物，瑞德西韋的成功，已證實了該路徑的可行性。只是，作為注射劑的瑞德西韋，因為依從性劣勢，把C位讓給了後來者Paxlovid。

眼下，少數冒險者正“以身犯險”，試圖為瑞德西韋正名：他們通過創新升級的方式，希望獲得療效與依從性等多重升級的口服藥，以站上舞台中央。

這是一場頗具挑戰的方向，它有巨大的不確定性。但幸運的是，部分冒險者們已走過重重關卡，距離“上岸”越來越近。

12月28日，君實生物在醫學頂級期刊《新英格蘭醫學雜誌》上發表了VV116頭對頭PAXLOVID的臨牀數據。結果顯示：

VV116的療效非劣於PAXLOVID，安全性更佔優勢。

這或許也預示着，新冠口服藥之爭，在往“兩極爭霸”的局面演變。

/ 01 /不容忽視的路徑

從一開始，醫學界就認為，RdRp是對抗新冠病毒的前途靶點。原因不少，明確的作用機制與RdRp高度保守的特點最為核心。

作用機制方面，RdRp是RNA病毒遺傳物質複製和轉錄的關鍵酶，其功能的喪失意味着病毒難以“繁殖”。因此，RdRp被認為是抗RNA病毒最有希望的靶點之一，新冠病毒也不例外。

與此同時，RdRp的“保守”程度超乎想象，不説新冠病毒不同毒株，即便是不同類型的RNA病毒，均顯示出具有相近的結合位點。例如，RdRp在新冠病毒和“非典”病毒中的結構，相似度為96%。

這一特點，能夠為藥物開發帶來兩大潛在好處。一方面，一款行之有效的RdRp抑制劑，不懼新冠病毒突變。你也知道，新冠病毒最大的特點，是突變不斷；

另一方面，老藥或許能夠新用，縮短研發進程。參照過往歷程，不少RdRp抑制劑均具有一定的泛打擊能力。

的確如此。率先進入公眾視線的瑞德西韋，就是轉道而來的“老將”。

10年前，瑞德西韋被希望用於對抗埃博拉病毒；但2020年以來，隨着眾多研究的推進，人們逐漸發現，瑞德西韋是對抗新冠病毒的一把“利刃”。

作為一款RdRp抑制劑，瑞德西韋作用類似於“終結者”：

其在帶有病毒遺傳物質鏈的複製過程中，引入了一個終止病毒複製的構件NTP，這一錯誤的構件和ATP競爭結合RdRp，並抑制RdRp酶活性，終止病毒複製過程。

2021年12月26日，《新英格蘭醫學雜誌》發佈的臨牀數據顯示，在有症狀且疾病進展高風險的未住院新冠患者中，相較於安慰劑，瑞德西韋能夠將住院或死亡風險降低87%。

**針對相同羣體，被公認為全球最佳的Paxlovid，這一數字為89%。**在非頭對頭研究的情況下，瑞德西韋與Paxlovid展現了勢均力敵的態勢。這一點，或許出人意料。

實際上，後續在與奧秘克戎毒株的對壘中，瑞德西韋表現似乎更勝一籌。如下圖所示，根據體外測試IC50數據，針對多個奧秘克戎毒株，瑞德西韋活性受到的影響最小。

鑑於突出的抗新冠病毒能力，早在2020年5月1日，瑞德西韋就獲得FDA緊急使用授權，用於重症新冠住院患者的治療，隨後被拓展至非重症患者。

2020年10月22日，FDA批准瑞德西韋上市，其由此成為第一個正式獲批用於新冠治療的藥物，地位可見一斑。

/ 02 /異軍突起的方向

不過，新冠口服藥之爭，不僅是療效的比拼，還涉及安全性、可及性等綜合維度的對壘。

需要靜脈注射的瑞德西韋，在可及性方面處於劣勢地位，吃了大虧。

瑞德西韋需要在門診給藥，進行連續3天的輸液。雖然這比住院患者療程要短，但相比口服藥物，瑞德西韋就要麻煩得多。

因此，相比於輝瑞的Paxlovid，瑞德西韋率先突圍卻“存在感”不高，其知名度甚至不如效果遠不及自己的Molnupiravir。

但是，這並不代表瑞德西韋不能逆襲。

雖然瑞德西韋不適合作為口服藥物，但其在人體的代謝產物母體核苷（GS-441524），具有“口服”潛力，且擁有更好的抗病毒能力。

這意味着，通過對GS-441524的改造，瑞德西韋具備“升級”可能。這一過程並不容易，但鑑於瑞德西韋成功在前，全球依然有少數實力機構展開攻堅工作。

吉利德便是其中一員，其研發了口服版本的瑞德西韋GS-5245，用於向人體細胞輸送GS-441524。目前，GS-5245已進入三期臨牀，並且拿到了FDA的快速通道資格。

國內企業同樣沒有落下。君實生物的VV116，也是基於GS-441524改造而來，且“青出於藍而勝於藍”。

相比於瑞德西韋，在具備口服優勢的同時，VV116還具有兩大潛在優勢。

**第一，更強的抗病毒能力。**如下圖所示，VV116及其代謝產物（X1）的半數最大有效濃度（EC50）約是瑞德西韋的1/5，甚至低於GS-441524。

所謂EC50，是指是能產生50%的最大效應的藥物濃度，數值越低説明效果越好。也就是説，VV116具有更高的活性，更強的抑制作用。

**第二，VV116更有針對性。**瑞德西韋最初的設計，是用於增強對丙肝病毒的抗病毒活性。所以，瑞德西韋具有肝臟靶向特性。但新冠患者肺才是受影響最大的器官，專業有些許偏差的瑞德西韋，療效或許有所“折扣”。

相比之下，VV116專門為抗新冠病毒設計，針對性更強。在小鼠中開展的實驗顯示，VV116代謝產物X1廣泛分佈在腸、肺、腎、肝、心、腦等組織中，其中大部分是新冠病毒感染的首選靶標。

VV116的這一特性，將為其治療新冠感染帶來潛在的優勢。

實力選手越聚越多，多項重磅的臨牀試驗也已經上路，口服RdRp抑制劑通往抗疫市場的大門，早已被撬開了一道門縫。

透過縫隙，眾多選手已經能夠看到門外的風景，但距離親身跨出門外，似乎還差了些什麼。

/ 03 /共築抗疫城牆

在不少業內人士眼中，口服RdRp抑制劑距離成為抗疫擔當，始終差了一份足夠好的數據。

儘管一批先行者已披露相應的臨牀數據，卻未能撕下“有待驗證”標籤。

全球首款新冠口服藥Molnupiravir高開低走，最終有效性僅30%，且存致突變可能；率先撞線的國產新冠口服藥阿茲夫定，也遲遲未能拿出證明自己的數據，且動物實驗中出現的遺傳、生殖毒性問題也讓人擔憂。

沒有人否認口服RdRp抑制劑的潛力，但先行者不算理想的數據，並不能打動所有人。好在，君實生物的VV116終於帶來了好消息。

12月28日，君實生物在NEJM期刊上發表了VV116頭對頭PAXLOVID的臨牀數據。結果顯示，針對伴有進展重症高風險的輕至中度Covid-19成人患者，VV116 治療組的至持續臨牀恢復時間非劣於Paxlovid。

具體來看，VV116組的恢復時間更短，中位症狀恢復時間為4天，Paxlovid組症狀恢復時間為5天。

安全性方面，VV116具有一定優勢。VV116治療組的AE發生率，低於Paxlovid組（任何級別的AE：67.4% vs. 77.3%，3或4級AE：2.6% vs. 5.7%）。

更高的安全性，不遜色的療效，註定了VV116有潛力攜手Paxlovid，共築防疫城牆。在當前，全球抗疫先鋒僅有Paxlovid遠遠不夠。

原因在於，並非所有符合特徵的患者羣體，都適用於Paxlovid。Paxlovid的成分之一利托那韋因通過肝臟的CYP3A4酶代謝，與眾多藥物存在相互作用，進而影響彼此的療效。

Paxlovid的用藥對象，更多是患有多種慢性病的老年人。而相互作用的藥物，不少是老年人平時吃的許多藥物（包括降壓藥、降脂藥等）。顯而易見，Paxlovid對部分無法停用基礎用藥的患者十分不便。

而VV116不抑制或誘導主要藥物代謝酶或抑制主要藥物轉運蛋白，因此與伴隨藥物相互作用的可能性較小。這也意味着，VV116有能力夠惠及Paxlovid難以觸達的人羣。

從瑞德西韋到VV116，均在頂級期刊《新英格蘭醫學雜誌》發表最新研究數據，似乎是一種傳承：

前者為RdRp抑制劑的研發指明瞭方向，而後者則為該技術路線的口服制劑研發注入信心。

12月30日，藥監局附條件批准默沙東的Molnupiravir上市，也進一步説明了口服RdRp抑制劑有能力為“抗疫”做更多貢獻。

隨着VV116越來越多的臨牀數據披露，也將為其在國內乃至全球上市帶來強有力的支持。

對於期待口服RdRp抑制劑的人們來説，這應該是一個值得期待的消息。

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