讓人糾結的卡介苗：罕見的致命感染，從悲劇到幸運_風聞

陶醫生按：

前幾天，朋友轉給我看上海兒科醫生黃志恆寫的連載文章，第一篇鏈接在這裏：【連載】我的寶寶在上海與死神賽跑的那些日子（1），來諮詢我卡介苗感染相關的問題。

連載文章講的是一個叫淘淘的上海男寶，出生後不久就被診斷出【重症聯合免疫缺陷】，接受了臍血幹細胞移植，但仍然被卡介苗裏的結核分支桿菌嚴重感染導致骨結核，即便使用了4000元/盒的最新抗結核藥物也不斷反覆，最後幸運之神眷顧，淘淘靠自己新建立的免疫力戰勝了病魔。

                                                    淘淘右腿骨結核穿孔而出導致的爛肉

                                                                   大難不死，陽光燦爛的淘淘

淘淘的故事發生在2017年，結局美好，一方面是他運氣好，一方面是醫學進步了。這讓陶醫生想到了11年前的浙江男孩小睿睿，那卻是一個悲慘的故事，同樣是嚴重免疫缺陷，但沒有救回來。

2011年6月17日，陶醫生在【果殼網→健康→醫學】欄目發佈了下面這篇科普卡介苗與免疫缺陷的文章。

2011年5月，浙江安吉兒童小睿睿在接種卡介苗半年後全身萎縮死亡，臨牀診斷為“高IgE綜合徵、播散性卡介苗病等”。該事件被媒體廣泛報導，在引起公眾同情的同時，也引發了對卡介苗安全性的關注。

                                                 小睿睿被折騰得全身皮膚皺縮，像個老頭

接種疫苗是世界公認的、最經濟有效的疾病預防手段，而卡介苗則是最有特點也是最有爭議的疫苗。

【為了結核病而發明】

卡介苗發明於1921年，其英文簡稱是BCG。B是桿菌的意思，C和G分別是兩位法國發明家的姓氏首字母。

其他疫苗均以疾病名稱或病原體名稱命名（比如麻疹疫苗、肺炎球菌疫苗等），卡介苗是目前唯一以發明者姓氏命名的疫苗，以至於人們無法直接從字面上知道卡介苗預防的是何種疾病。“卡介苗可以預防XX疾病”則成為預防接種部門經常宣傳的內容之一。

發明卡介苗最初是為了預防結核病。結核病是一種嚴重損害健康的古老傳染病，以肺部表現居多，因此通常被稱為肺結核。人類一直在尋求預防和治療結核病的良方。魯迅就在小説《藥》中描寫過用人血饅頭治療癆病（結核病）的情形。

卡介苗發明後，全球超過40億人接種了卡介苗，我國有數十億人次接種了卡介苗，但遺憾的是結核病仍在全球廣泛流行，併成為重大的公共衞生問題和社會問題。世界衞生組織於1993年宣佈“全球結核病緊急狀態”，並確定每年3月24日為“世界防治結核病日”。在我國的疾病預防控制體系中設有專門機構防控結核病，其重要性與防控艾滋病相當。

40億人接種了卡介苗，但結核病疫情仍非常嚴峻——這就是卡介苗最有爭議之處。

卡介苗發明90年來，全球有關卡介苗效果的研究不計其數，大型隨機對照和病例對照研究中顯示：不同國家卡介苗的保護效果從0%～80%不等。總體來説，在北美和北歐的保護率最高（60%～80%），而在熱帶地區臨牀試驗的保護率通常較低甚至無保護。對於這種差異出現的原因仍在爭論，懷疑可能與卡介苗病毒株的變異以及不同人羣遺傳背景的差異有關。

目前，關於卡介苗無法預防結核病感染的觀點已經得到公認。美國從未將卡介苗列為常規疫苗。一些西方結核病負擔較輕的國家，也已經取消新生兒接種卡介苗，轉向廣泛檢測潛伏的結核病。

然而，卡介苗絕非完全無效，同樣的研究也顯示卡介苗對於預防結核性腦膜炎和播散性結核有75%～86%的效果，同時還能預防麻風病。世衞組織仍建議結核病高負擔國家為新生兒接種。

我國正是世界上22個結核病高負擔國家之一，結核桿菌受感染人數超過4億。基於我國的結核病流行情況，接種卡介苗後預防結核性腦膜炎和播散性結核的收益仍超過其不良反應的風險，因此，新生兒接種卡介苗仍是我國的結核病防控措施之一（但不是主要措施）。

1986年我國發布的接種程序中要求新生兒接種卡介苗，7歲複種，12歲再複種（限農村）。由於沒有證據表明複種有助於預防結核病，而且有證據顯示覆種會增加不良反應的風險。

1997年我國遵循世界衞生組織的建議，取消了卡介苗複種。

【感染能力最強的疫苗】

卡介苗是目前唯一一種含活細菌的常規接種用疫苗（鼠疫疫苗和炭疽疫苗也是活細菌疫苗，但應用範圍很小，不做常規接種），其他疫苗一般為組分疫苗或滅活病毒疫苗或減活病毒疫苗。

卡介苗的這個特性也使其成為引發人體感染能力最強的疫苗，一般90%以上的受種者會在接種局部形成潰瘍，最後形成疤痕，俗稱卡疤。這種潰瘍是如此普遍，以至於不被視作預防接種不良反應，那些沒有發生潰瘍者反而會對是否接種成功表示懷疑。

美國在外籍人士入境時，有時會要求做結核菌素（PPD）試驗，如果該試驗陽性，表明可能有潛在的結核感染，有被拒絕入境的可能。我國人羣接種卡介苗後PPD試驗多數呈陽性，會被美方誤認為結核病感染者。此時需要向美方解釋是卡介苗的原因，並可以向對方展示卡疤以證明確實接種過卡介苗。

卡介苗含有活的無毒牛型結核桿菌，接種人體後通過引起輕微感染而產生對人型結核桿菌的免疫力。卡介苗的這種作用機制是其不良反應的主要原因。

所有文獻均稱卡介苗安全性良好，但與其他多數疫苗相比，接種卡介苗後不良反應偏多。前面已經提到，接種卡介苗後局部感染形成潰瘍的比例超過90%，一般要持續幾周。接種其他疫苗後局部反應的比例多不超過10%，且以紅腫疼痛為主，不會有潰瘍，一週以內可自愈。

對於嬰幼兒，除了接種卡介苗還會接種多種其他疫苗，通過不同疫苗接種後局部反應的對比，嬰幼兒監護人會對卡介苗潰瘍印象深刻，其認為的卡介苗安全性與專業人員所稱的安全性存在明顯差異。

除了局部潰瘍，卡介苗常見的不良反應主要是淋巴結炎。這種淋巴結炎一般可以通過規範的抗結核治療治癒。

我國約定卡介苗接種於新生兒左臂三角肌，由於淋巴迴流途徑的緣故，如果出現左側頸部、腋下、鎖骨上下等處淋巴結腫大，為卡介苗淋巴結炎的可能性最大。

                                                        卡介苗淋巴結炎引流兒童的疫苗接種諮詢

世界衞生組織估計卡介苗淋巴結炎發生率＜1‰，我國監測系統報告的發生率為17.7/100萬劑～54.3/100萬劑。我國的報告發生率與世界衞生組織的估計率之間相差2個數量級，提示我國可能有大量卡介苗淋巴結炎病例未被發現。

全身播散性感染是卡介苗最嚴重的致死性不良反應，文初提到的小睿睿即屬於這種情況。我國監測系統報告的卡介苗播散性感染發生率為0.10/100萬劑～0.36/100萬劑；國際癆病聯合會報告該不良反應發生率為0.22/100萬劑，大多發生在免疫缺陷兒童。

【當先天免疫缺陷遭遇卡介苗】

小睿睿患有高IgE綜合徵，這是一種先天性免疫缺陷病。目前，醫學界已經發現的先天性免疫缺陷病有200多種，其中至少150多種被證明與基因突變有關。上海曾有一起典型的基因缺陷致卡介苗播散性感染：

2000年，上海某男童在接種卡介苗後發生嚴重的播散性感染並死亡，當時高度懷疑該男童有免疫缺陷，但限於技術原因無法查明。

2004年男童父母又生下一名女兒，謹慎起見，父母給女兒做了常規免疫功能檢測，結果顯示所有指標正常。父母放心地給女兒接種了卡介苗，3個月後孩子發生卡介苗淋巴結炎。

復旦大學兒科醫院王曉川教授接診後認為該案例存在明顯的遺傳性特徵，值得進一步研究。該患兒的常規免疫功能未發現異常，但通過基因診斷髮現其編碼白細胞介素12受體的基因存在變異，導致一種重要的免疫調節因子“干擾素”缺乏。

找到病因後，王教授給予患兒“抗結結核治療+補充干擾素”的療法，患兒最終獲救。

以上例子提示，如果能夠早期發現先天性免疫缺陷病，就可能避免類似小睿睿情況的發生。

遺憾的是，在當前條件下，許多原發性免疫缺陷病的新生兒，還沒有簡便廉價的實驗室檢測手段可以早期將他們篩查出來，只能期望通過可疑的臨牀表現來進行初步判斷。

在實踐中，低體重新生兒、先天缺陷和嚴重感染患兒一般不接種卡介苗。這些調整可以規避一些卡介苗感染風險，但對於一些罕見的原發性免疫缺陷病還無法識別。

美國製訂了10個先天性免疫缺陷的警示臨牀表現，但其警示內容大多是針對≥1歲患者。我國接種程序中，出生後即接種卡介苗，2月齡時接種脊灰活疫苗，這兩種活疫苗均可能造成先天性免疫缺陷患者的嚴重疫苗感染，美國的經驗難以供我國參考。

近年來，國際上已經開始對部分嚴重免疫缺陷病進行出生篩查研究，但涉及的缺陷病種非常有限，對於小睿睿所患疾病還沒有納入研究。不過在未來，對這類疾病的出生篩查將可能成為新生兒篩查的重要內容之一。

與卡介苗情況類似的還有脊灰疫苗。

先天性免疫缺陷患者接種脊灰活疫苗可能導致類似小兒麻痹症的永久性肢體殘疾。即使先天性免疫缺陷患者不接種脊灰活疫苗，也可能因其他人羣接種後排除的脊灰疫苗病毒而感染。

這種情況下，只有使用脊灰滅活疫苗才能從根本上解決問題。目前，多數發達國家已經使用脊灰滅活疫苗替代減活疫苗，我國使用的脊灰疫苗主要是活疫苗，但2009年起國內已有滅活疫苗上市，懷疑有先天性免疫缺陷者，可以選擇滅活疫苗。

卡介苗是個古老的疫苗，儘管其控制結核病的作用有限，儘管其可能引起嚴重的疫苗感染，但因為無更成熟的卡介苗替代品，世界上大多數國家還是推薦給健康人羣常規接種使用。