南開大學孫亞民：奧密克戎病毒株或起源於老鼠，未來要防動物傳人

繼阿爾法、貝塔、伽瑪、德爾塔之後，傳播速度更快、隱匿性和傳染能力更強的奧密克戎來勢洶洶，橫行西方國家在多國掀起了幾乎垂直式的新增病例大潮，並迅速取代德爾塔，成為全球優勢流行株，防疫格局隨之改變。

世界衞生組織（WHO）已將奧密克戎納入第五種“關切變異株”（VOC）。2021年11月27日，奧密克戎輸入中國香港；2021年12月9日，該變異株首次登陸中國內地，並在近期引發全國多地發生聚集性感染或跨省傳播病例。

但肆虐背後，奧密克戎的起源仍然是個謎。近日，中國疾病預防控制中心徐建國院士團隊和南開大學公共衞生與健康研究院孫亞民教授團隊在權威專業期刊《生物安全與生物安保雜誌》（Journal of Biosafety and Biosecurity）上發表了一篇題為“SARS-CoV-2奧密克戎變體的起源和進化分析（Origin and evolutionary analysis of the SARS-CoV-2 Omicron variant）”的研究論文。

該團隊發現，奧密克戎不是從德爾塔進化而來，而是形成了單系羣譜，與伽馬變體系姐妹羣，但分支更長。且種種跡象表明，奧密克戎可能在非人類的物種中悄然進化和演變。對此，研究團隊通過對鼠適應性毒株和奧密克戎突變譜的對比後發現，奧密克戎病毒株或起源於老鼠，在鼠宿主中進化後重新回傳給人類。

新冠流行兩年，人類已疲於防疫。如若“動物傳人”，無疑是雪上加霜。而這一研究結果，或將有助於預測和防止未來危險變體的上升。

對此，澎湃新聞對話孫亞民教授，試圖進一步走近神秘的奧密克戎，探討接下來的防疫之路。孫亞民表示，動物強大的繁衍能力很適應病毒的進化，通過跟人類的接觸，病毒來回“溢出”，會進一步加劇新冠病毒的多樣性和難以預測性。未來，我們要防止人傳人、物傳人，更要防動物傳人。

中國疾病預防控制中心徐建國院士團隊和南開大學公共衞生與健康研究院孫亞民教授團隊發表一篇題為“SARS-CoV-2奧密克戎變體的起源和進化分析”的研究論文。

鎖定老鼠

**澎湃新聞：**一直以來，外界都有新冠病毒可能是“動物傳人”的説法，而動物感染新冠病毒的情況也早有先例。截至2021年12月底，世界動物衞生組織記錄了625起動物感染新冠病毒的疫情，如水貂、鹿等。你和團隊通過什麼契機，把研究對象鎖定為老鼠？

**孫亞民：**動物感染新冠病毒的情況主要從2020年的4月開始，當時，變異株在刺突蛋白受體結合域（RBD）上出現了一個關鍵且重要的突變，叫“N501Y”。而這個突變，賦予了此後出現的新冠病毒一種“廣宿主”的適應性能力，可以感染齧齒類動物、貓科類動物，如貓、老虎、水貂等。

但是，感染一個動物、能夠在動物羣體內引起傳播，以及能夠引起傳播並回傳給人，是三個完全不同的概念。

前期的大量研究表明，很多動物感染後，病毒在動物體內的複製能力並不強，病毒載量也達不到能夠引發羣體內傳播，或傳播給其他動物、人類的能力，而且我們也完全可以通過現有的檢測手段篩查出來。

去年11月，奧密克戎被世衞組織納入全球需關切的第五種變異株後，我們就針對該病毒展開了深入的分析和研究，發現它和其他變異株有很多不同的地方。

比如，它有很多突變的位點數。一個正常進化的新冠病毒，突變累計的速度是一個固定值——在同一時間點分離的不同變體的突變數量一般大抵相同。

但我們計算五種VOCs的平均突變數量後發現，奧密克戎變異株的變異數量明顯多餘其他變體，特別是在刺突蛋白受體結合域（RBD），變體數量不僅多，而且很集中。所以我們當時就懷疑，這種冠狀病毒很有可能是受到了一種比較大的“選擇壓力”，存在更換了宿主的可能。

當時，針對奧密克戎的起源問題，我們請教了中國疾病預防控制中心徐建國院士，也就是這篇論文的通訊作者。徐建國院士是我國“反向病原學”概念的提出者，他對於傳染病的溯源和傳播極為敏感。徐院士認為，奧密克戎可能來源於一種“接近人類生活”的動物，在羣體內進化後再回傳給人類。

在他的指點下，我們對大量文獻開展調研，獲取基因組序列開展比對研究，尋找證據。

在這個過程中，我們發現，奧密克戎存在不尋常的關鍵突變位置。隨後我們開始研究這些突變比較容易在哪些動物身上發生，或比較下在什麼樣的情況下容易發生，慢慢就鎖定到了老鼠身上。

“或在老鼠體內緩慢積累突變，反向傳人”

**澎湃新聞：**你能否展開説下“關鍵突變位置”，以及這篇論文的其他研究結果？

**孫亞民：**我們比較了13個鼠適應性菌株與奧密克戎變體的關鍵突變後發現，奧密克戎變體在病毒S蛋白的五個關鍵位點——K417、E484、Q493、Q498和N501發生突變。其中，Q493和Q498兩個位點的突變與動物感染有關。而Q493K和Q498H突變的菌株，對mACE2的親和力明顯增強。

而同樣在這五個位點發生突變的另一種毒株，名為“IA-501Y-MA-30毒株”，它是在”IA-501Y“毒株30次傳代後，從小鼠肺部樣本中所獲得的。這種突變譜特徵表明，病毒已經適應了感染老鼠的細胞，也就進一步論證了奧密克戎變體可能是在鼠宿主中進化而來的，或者至少來源於與鼠數量相近的齧齒類動物。

奧密克戎和鼠適應SARS-COV-2毒株之間共有的5個關鍵突變

此外，我們還做了VOCs和VOIs的系統發育分析，將奧密克戎放在整個進化樹的框架中，進一步揭示了這種變異株的特殊性。

到現在為止，新冠病毒的數據庫上有600萬個基因組，記錄了病毒的出現、發展和進化的過程。但我們對比後發現，系統發育樹顯示沒有進化的中間分支，這是一個非常令人驚訝的結果。

如果奧密克戎是由德爾塔變體的一個菌株演變而來，如AY.4、AY.23或AY.46（分別是歐洲、亞洲和非洲的主要變體），那麼兩者會存在共同的突變特徵，但奧密克戎與這些菌株沒有相似之處，這説明奧密克戎不是從德爾塔進化而來，而是形成了單系羣。我們發現，奧密克戎譜系是伽馬變體的姐妹羣，但分支更長。

按時間比例排列的系統發育樹顯示，在2020年上半年，奧密克戎譜系和伽馬譜系發生了分化，這表明奧密克戎可能在非人類的物種中開始進化。經過一年多時間的“沉寂”後，奧密克戎在老鼠體內緩慢積累突變，然後可能通過偶然的機會，反向回傳給人類。

一直以來，有一種起源假設認為，奧密克戎是在一個免疫功能缺陷的個體中進化而來，例如長期接受化療的患者或艾滋病（HIV）病人，體內經歷了慢性感染並長期進化，因此帶有大量稀有的突變

這種假設有一定依據和可能性。但我們認為，如果一個病毒在一個人的體內長期進化，根據病毒的特性，會更傾向於朝着有利於複製和生存的方向進化，而不會朝着具有更強傳播力的方向去演變。

那麼，有人會問，為什麼不是艾滋病羣體間的傳播呢？因為如果病人之間傳播，一年多時間還沒有被發現的概率很小。

所以，我們認為，奧密克戎更可能是起源於一個非人類的羣體，而不是個人。

BA.2亞型毒株或取代奧密克戎成為新主流毒株

**澎湃新聞：**最近，奧密克戎（BA.1）已經出現了BA.2和BA.3兩種亞型，被稱為“三姐妹”。 BA.2因傳播速度更快、傳染性更強，被認為或將取代BA.1成為優勢株。目前，英國、丹麥等國家的感染者有所激增。那麼從結合你此前對鼠的研究來看，BA.2和BA.3這兩種亞型有什麼傳播及變異趨勢？

**孫亞民：**病毒不斷進化，奧密克戎不會成為最後一個變異株。

我們最近研究發現，奧密克戎“三姐妹”在關鍵部位的共同突變很多，可以推斷是來源於同一個羣體。而BA.2和BA.3之間，有很多相似的特異性突變。

同時，這三個變體之間存在的單核苷酸多態性(SNP)數量和差異化情況，意味着它們可能處於不同的進化時間節點，且出現的順序也不相一致。我們分析認為，奧密克戎可能在某一個地區或區域內不同鼠羣體間來回感染進化，形成了新的亞型。

根據丹麥、英國等國家的研究發現，BA.2亞型毒株的傳染性比奧密克戎變異株高1.5倍，傳染速度更快，可能會取代奧密克戎，成為新的主流毒株。

從突變位點來看，相比奧密克戎，BA.2亞型的S蛋白上多了幾個重要的突變位點，如T376A、R574S等，與傳播能力有一定關係，需要深入研究。

未來要防人傳人、物傳人，更要防動物傳人

**澎湃新聞：**論文中指出，研究人員應該專注於從野生動物，特別是齧齒動物中分離出的SARS-CoV-2變異株。如果奧密克戎是在鼠宿主中進化後回傳給人類的，在目前對動物的防疫手段和經驗較少的情況下，你認為它在非人類宿主中傳播的影響，將對該流行病的防控帶來什麼新的挑戰？

**孫亞民：**如果奧密克戎找到了野生宿主，尤其是齧齒類這種羣體數量居大的天然宿主後，想把新冠徹底從人類生活中清除的可能性會越來越小。

動物強大的繁衍能力很適應病毒的進化，通過跟人類的接觸，病毒來回“溢出”，會進一步加劇新冠病毒的多樣性和難以預測性。

未來，我們要防止人傳人、物傳人，更要防動物傳人。奧米克戎在上呼吸道的病毒載量高，對物品的污染計量比其他的變體病毒更高，所以出現了“物傳人”的情況，但概率還是相對較低的，因為在非低温的環境下，病毒的存活率隨着時間的推移會有所降低，很難達到可傳染的病毒數量的要求。

但最近，中國香港疑似出現全球首宗寵物倉鼠將新冠病毒傳染給人類的個案，很不常見。當病毒潛伏於和人親近的寵物身上，是一件很危險的事。

奧密克戎出現後，動態清零的壓力超過以往。動物傳人，對下一階段的防疫政策和手段，發起重大挑戰。

對於進口物品和動物，要做好檢驗檢疫。針對國內爆發過奧密克戎的地區，要做好疫區內的環境監測和動物檢疫，特別是會與人密切相關的動物監測，加強對未知原因的非輸入性病例的溯源及研究。

病人清零不容易，但要做到疫區內的“環境清零”，更難。

美國科學家對環境和動物監測的信息，值得我們借鑑和思考。我們的論文中也提到，2021年7月發表的一份針對紐約下水道樣本的研究發現，Q498突變在生活於紐約下水道的大量動物宿主中已經積累了很長一段時間。研究者們對此還討論了SARS-CoV-2在非人類動物宿主之間傳播的可能性，富有啓發性。

**澎湃新聞：**對應我國的防疫政策，你認為未來該如何處理活體動物與人的關係？

**孫亞民：**首先要加強動物微生物研究和動物新冠病毒檢測。既然奧密克戎具備了在齧齒動物繁殖的能力，發生疫情的地方，一般要高度警惕，不要讓奧密克戎從患者傳給當地的齧齒動物。

一旦發生“動物傳人”的情況，我們的第一反應不應該是直接大規模捕殺，而是要學會更好地去處理動物，特別是寵物與人的關係。

其實動物感染分幾個層次和階段，絕大多數的動物身上都帶有多種病毒，可以用技術手段檢測出來，但並不一定具備將病毒傳染給人的能力。

我認為，接下來可能會朝着動物宿主和動物感染的方向去研究，比如動物自身的免疫系統能否慢慢把病毒清除等問題，都值得關注。

**澎湃新聞：**你認為，對動物的研究分析，能為潛在的COVID-19治療藥物和疫苗研發帶來什麼啓發？

**孫亞民：**目前，新冠疫苗和藥物正朝着廣譜、預防感染、減少重症和死亡的方向去研發。針對奧密克戎的特點，未來可能會朝着保護特殊人羣免於感染的方向發展，尤其是老人和免疫力低下的人羣。

隨着的新冠病毒感染動物的能力不斷增強，研究動物用疫苗需要未雨綢繆。

事實上，在很多國家動物疫苗已經被提上日程。例如：美國的獸醫製藥公司Zoetis也正在研究用於水貂和寵物的新冠疫苗。因此，評估新冠病毒對於動物（特別是與人類生活息息相關的動物）易感性，在動物羣體內傳播程度等信息，確定高危動物羣體是至關重要的。

**澎湃新聞：**你的團隊接下來有什麼新的研究方向和計劃？

**孫亞民：**新冠已經出現兩年了，公共數據庫累積了龐大的病毒基因組，我們最近計劃對新冠病毒的變異和進化做一個總結，比如它的核酸、鹼基突變類型有什麼進化趨勢。

同時，我們還會將研究重點放在沒有發生突變的位點上。這兩年，新冠病毒羣體內的所有位點幾乎都發生了突變，被記錄在冊，説明該羣體內突變已經“接近飽和”。

從表象上來看，新冠病毒的感染部位，已經由下呼吸道向上呼吸道轉移。而奧密克戎表現出來的所有特點，都可以歸因於它在上呼吸道複製的速度更快，得以淘汰掉那些在下呼吸道感染的病毒，因而更具傳播優勢和選擇優勢。

所以，我們還會將研究重點放在沒有發生突變的位點上，觀察這些位點是否會影響病毒的生存和傳播速度，這對研究新冠病毒的基因功能和結構有重要價值。