國家衞健委印發不明原因兒童嚴重急性肝炎診療指南

6月16日，國家衞生健康委印發不明原因兒童嚴重急性肝炎診療指南（試行），全文如下：

2022年3月31日，英國蘇格蘭地區首次報道不明原因兒童嚴重急性肝炎（acute severe hepatitis of unknown aetiology in children，ASHep-UA），此後全球多個國家或地區出現此類病例，且重症病例佔比較高，引起廣泛關注。2022年4月12日以來，歐洲疾病預防控制中心和世界衞生組織（WHO）官方網站多次公佈此病相關信息。2022年4月23日，WHO發佈了診斷建議，但因病因不明，對治療方案尚無推薦意見。我國尚無相關病例報告。為切實強化該病的早期識別和規範診療，全力提升救治效果，我委根據相關報道和文獻，結合肝炎診療實踐，形成《不明原因兒童嚴重急性肝炎診療指南（試行）》。

一、流行概況

2022年3月31日，英國蘇格蘭地區報道5名兒童在3周內發生不明原因嚴重肝炎，患兒年齡為3～5歲。2022年4月5日，英國向WHO報告10歲以下健康兒童中不明原因急性肝炎病例有所增加，患兒多有嘔吐、黃疸，伴轉氨酶升高等表現。截至2022年5月20日，歐洲監測系統數據顯示，該病可見於各年齡段兒童，5歲以下多見；住院患兒中14.1%需住重症監護病房。2022年5月27日，WHO公佈，33個國家報告650例疑似病例，至少38例需肝移植，死亡9例。

現有證據未發現各病例之間存在明顯的流行病學關聯，尚不支持其為傳染性疾病。

二、病因和發病機制

不明原因兒童嚴重急性肝炎的病因和發病機制尚在研究中。目前WHO認為，儘管將腺病毒感染作為病因的假説有一定合理性，但腺病毒通常引起低齡兒童輕度、自限性的消化道或呼吸道感染，不能完全解釋該病一些較嚴重的臨牀表現，故該病與腺病毒的關聯需進一步明確。大部分患兒未接種過新冠病毒疫苗，不支持該病與新冠病毒疫苗副作用有關的假説。其他致病因素尚在探索中，例如新冠肺炎流行期間，腺病毒流行水平較低致兒童易感性增加；出現新型腺病毒；腺病毒合併新冠病毒感染；新冠病毒感染併發症導致超級抗原介導的免疫細胞活化，從而引起兒童多系統炎症綜合徵等。對其他病原體的探索也在進行中，非感染性因素也需進一步排除。

三、臨牀表現

急性起病，多表現為乏力和納差、噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛等消化道症狀，隨之出現尿色黃赤，皮膚、鞏膜黃染，部分患兒可有大便顏色變白、肝臟腫大、發熱和呼吸道症狀，個別可有脾臟腫大。少數病例可在短時間內進展為急性肝衰竭，出現黃疸進行性加重、肝性腦病等表現。

四、病例定義

（一）疑似病例：自2021年10月1日起，患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎）且血清轉氨酶＞500IU/L（ALT或AST），年齡在16歲及以下。

（二）流行病學關聯病例：自2021年10月1日起，與疑似病例密切接觸的任何年齡的急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎）患者。

（三）目前暫無確診病例診斷標準。

疑似病例和流行病學關聯病例須注意排除藥物、常見非肝炎病毒感染（如EB病毒、鉅細胞病毒等）、自身免疫性疾病、遺傳代謝病等所致肝炎。

五、急性肝衰竭的診斷

疑似病例或流行病學關聯病例同時符合以下3條標準：

1.急性發作的肝臟疾病，沒有慢性肝病的證據；

2.有嚴重肝損傷的生化證據；

3.維生素K不能糾正的凝血異常，且滿足以下2條之一：（1）凝血酶原時間（PT）≥15s或國際標準比值（INR）≥1.5，伴肝性腦病；（2）PT≥20s或INR≥2，伴或不伴肝性腦病。

六、實驗室檢查

根據病情需要進行以下實驗室檢查，以輔助明確病因和判斷病情等。

（一）常規檢查。血常規和網織紅細胞、C反應蛋白、降鈣素原及尿、便常規等指標。

（二）血生化檢查。

1.肝功能：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素和直接膽紅素、白蛋白、鹼性磷酸酶、γ-谷氨酰轉移酶、膽汁酸等。

2.其他：血電解質、血糖、乳酸、血氨、腎功能、心肌酶譜等。

（三）凝血功能檢查。PT、凝血酶原活動度、INR和活化部分凝血活酶時間等。

（四）病原學檢查。

在除外甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒感染的情況下，應儘可能留取多種樣本以便進行病因學調查，包括血液（全血和血漿）、呼吸道（鼻咽或口咽拭子、鼻咽吸取物等）、糞便和尿樣本等。若臨牀需要穿刺檢查，可保存組織樣本。建議優先進行下列病原學檢查。無條件檢測時，應積極收集標本並妥善保存備檢。

1.核酸檢測：合適標本為血液、呼吸道或組織樣本，有條件者儘量完成新冠病毒、鉅細胞病毒、EB病毒、人皰疹病毒6型、人腸道病毒（腸道病毒通用型）、單純皰疹病毒、腺病毒（注意試劑可檢測的腺病毒型別，應儘量包括腺病毒40/41型）、細小病毒B19型等病毒核酸檢測；有吐瀉等胃腸道症狀者，可用大便標本進行人腺病毒、輪狀病毒及諾如病毒等核酸檢測。

2.抗原檢測：有吐瀉等胃腸道症狀者，可在大便標本中進行腺病毒、輪狀病毒、諾如病毒等抗原檢測。

3.血清特異性抗體檢測：有條件者儘量完成新冠病毒、EB病毒、鉅細胞病毒、細小病毒B19型和單純皰疹病毒等病毒特異性IgM和IgG檢測。

4.上述病原學檢查陰性，臨牀高度疑似的感染者，可對血、肝穿刺組織等樣本進行宏基因組二代測序。

（五）其他檢查。根據臨牀診治需要可進行毒物篩查、藥物檢測、免疫功能檢查、自身免疫性抗體檢查及遺傳代謝病篩查等。

（六）肝穿刺活檢。根據病情診治需要確定是否進行肝穿刺活檢，活檢組織可進行病理和病原學等檢查。

七、影像學表現

（一）腹部超聲。建議首選。超聲檢查可用於評估肝臟大小、輪廓、硬度、肝實質回聲、膽囊膽道及腹水等情況，還可作為肝移植前的評估手段。

（二）腹部核磁共振成像。可根據患兒情況酌情選擇。

八、治療措施

應採取對症和支持治療為主的綜合救治措施，要密切觀察病情變化，評估精神狀態，監測實驗室指標，預防併發症。肝衰竭患者應及時轉診至有救治能力的醫院。

（一）肝炎期治療。

1.一般治療及護理：

（1）休息：減少體力消耗，避免劇烈運動；出現黃疸、嘔吐、乏力、納差時，應適當卧牀休息。

（2）營養支持：保證熱量攝入，對能進食的患兒給予高碳水化合物、低脂、優質蛋白飲食，並補充多種維生素。進食不足者需靜脈補充。

（3）監測病情變化，積極糾正低白蛋白血癥、低血糖、水電解質及酸鹼平衡紊亂，警惕肝衰竭等併發症。

2.對症治療：酌情選用護肝藥物，有膽汁淤積者可使用熊去氧膽酸等；注意保持大便通暢，便秘者可使用乳果糖，以減少毒物吸收。

（二）肝衰竭治療。

可轉入重症監護病房，在嚴密監護下給予生命支持治療。多學科團隊的密切協作有助於提高患者存活率。

1.液體治療：應限制靜脈輸液總量，避免使用含乳酸的液體，根據血糖水平調整葡萄糖輸注速率，維持電解質平衡，注意糾正低白蛋白血癥。如出現循環不穩定，應予液體復甦。

2.肝性腦病和顱內高壓：保持環境安靜；減少不必要的刺激；謹慎使用鎮靜藥物；及時發現並治療可能使病情加重的因素，包括感染、休克、消化道出血、急性腎損傷和水電解質紊亂等；有腦水腫、顱內高壓者，可予甘露醇、高滲鹽水和利尿劑等。

3.高氨血癥：血氨明顯升高或伴有肝性腦病時，應將蛋白攝入量降至1g/kg/d；給予乳果糖等口服或高位灌腸促進排便，減少腸道內氨的吸收；靜脈輸注精氨酸、門冬氨酸-鳥氨酸等促進氨的排泄；酌情使用支鏈氨基酸。若仍無效或血氨嚴重增高，應考慮血液淨化治療。

4.凝血功能障礙：靜脈補充維生素K1；有活動性出血或侵入性操作時補充新鮮冰凍血漿和/或血小板，纖維蛋白原降低（＜1g/L）可予冷沉澱物等；若無活動性出血或侵入性操作，不建議常規給予血液製品糾正凝血異常，以避免液體超載等輸血相關不良反應。

5.呼吸衰竭：出現缺氧時予鼻導管吸氧，仍不緩解或加重者，酌情予無創或有創通氣。

6.心血管功能障礙：維持有效循環血容量；出現血壓降低、心功能障礙者可予升壓和強心藥物維持適當血壓，改善心肌收縮力。

7.急性腎損傷：減少或停用利尿劑，避免使用腎毒性藥物，維持有效血容量。伴低血壓者可選用特利加壓素或去甲腎上腺素聯合白蛋白輸注。藥物治療後仍有嚴重少尿或無尿、液量超載、血清肌酐進行性升高、嚴重電解質及酸鹼平衡紊亂者可予腎替代治療。

8.控制繼發感染：疑有繼發感染時應在留取相關病原學標本後開始抗菌藥物治療，病原明確後根據培養和藥敏結果及時調整，感染控制後儘早停用。

9.體外肝臟支持治療：主要用於常規治療不能緩解的嚴重凝血異常、肝性腦病等，或作為肝移植前的過渡治療。可酌情選用血漿置換、血液灌流及血漿吸附等。

10.肝移植：對內科治療無效的嚴重肝衰竭患者，應儘早組織多學科團隊評估，決定是否行肝移植。

九、防控措施

（一）加強手衞生，注意佩戴口罩和飲食衞生等。

（二）在臨牀工作中，醫務人員需採取標準預防措施，一旦發現疑似病例，應按照要求及時上報。